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| 核心家系多巴胺受体D3基因Ser9Gly多态性与精神分裂症关联研究 | |||||
作者：佚名 论文来源：本站原创 点击数： 更新时间：2008-10-1  |
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【关键词】 精神分裂症 Association between DRD3 gene Ser9Gly polymorphism and schizophrenia in center families 【Abstract】 AIM: To investigate the association between the dopamine receptor D3(DRD3) gene Ser9Gly polymorphism located in the first exon and the susceptibility of schizophrenia. METHODS: The genotypes were determined by restriction fragment length polymorphism (RFLP) analysis for the above polymorphism in 124 schizophrenic hospitalized patients from October 2001 to December 2003 in our hospital and their parents. The correlation between the polymorphism of the gene and schizophrenia was investigated by transmission disequilibrium test (TDT) and haplotype relative risk test (HRR). The data were analyzed with software SPSS 11.5. RESULTS: One hundred and one out of the 124 families were examined with TDT and HRR. Disequilibrium existed in the whole samples and the male families, but did not exist in the female families. Between the 2 groups with or without the family history, no significant difference in disequilibrium was found by TDT. But with HRR, significant disequilibrium existed in the group with positive family history, while no disequilibrium was found in the other group. CONCLUSION: There is a correlation between the DRD3 gene Ser9Gly polymorphism and schizophrenia, especially for male schizophrenia. No obvious evidence shows the different disequilibrium in the groups classified by different family history. 【Keywords】 schizophrenia; receptors, dopamine; polymorphism (genetics); transmission disequilibrium test; haplotype relative risk test 【摘要】 目的： 探讨多巴胺D3受体（DRD3）基因第一外显子Ser9Gly多态性与精神分裂症易感性的关联. 方法： 对河南省精神病院200110/200312住院的124个本地汉族核心家系（精神分裂症患者及父母）采用限制性片段长度多态性技术测定基因型. 应用传递不平衡检测、单体相对危险度检测判断基因多态性与精神分裂症的关联. 结果： 在所收集的124个家系中有101可用于TDT, HRR检测，Ser9Gly多态性存在传递不平衡，Gly等位基因较多地传给下一代，这种传递不平衡存在按性别分组的男性患者家族中，而不存在女性患者家族中；按有无家族史分组，两组患者中TDT均无传递差异，HRR检测有家族史的家系有统计学差异，无家族史的家系无传递差异. 结论： DRD3受体基因第一外显子Ser9Gly多态性可能与精神分裂症易感性存在关联，且可能与男性精神分裂症关系更密切，无明显的证据说明和家族史不同存在不同的传递差异. 【关键词】 精神分裂症；受体，多巴胺；多态现象（遗传学）；传递不平衡检测；单体相对危险度检测 0引言 多巴胺受体是多巴胺系统行使功能的重要环节，而多巴胺受体基因多态性的研究成为揭示精神分裂症病因及其它相关问题的切入口之一. 在多巴胺受体亚型内，多巴胺递质与D3受体的亲合力最高. 且随着核素医学的发展，已经能直观地看到DRD3受体主要分布在端脑、伏隔核、Collegia氏岛以及其它边缘系统，与特异性表达、思维、情感、情绪及认知等功能相关，可能参与调节多巴胺能系统对思维和情绪的控制. 本研究旨在通过研究样本总体上和不同分层间的传递不平衡检测（transmission disequilibrium test, TDT）及单体相对危险度检测（haplotype relative risk test, HRR）寻找DRD3受体的基因第一外显子Ser9Gly多态性与精神分裂症易感性之间的关联. 1对象和方法 1.1对象 受试对象为河南省精神病院200110/200312住院的本地汉族患者及父母，共124个核心家系，男性家系58个，女性家系66个. 患者均符合CCMD3精神分裂症诊断标准，由两名主治医师或者主治以上医师确诊；家属患者知情同意. 排除非汉族患者. 1.2方法 入选患者填写一般资料，包括年龄、性别、家族史、发病年龄等. 对符合入选标准的病例，争得同意后，抽取肘静脉血5 mL, ACD抗凝，于-70℃低温冰箱保存,500 μL用于提取DNA，DNA提取采用UNIQ10柱式人类基因组抽提试剂盒（Cat# SK1342，购自上海生工生物工程技术服务有限公司）提取. 引物序列为： 引物1 5′GCTCTATCTCCAACTCTCACA3′，引物2 5′AAGTCTACTCACCTCCAGGTA3′［1］（由上海生工生物工程技术服务有限公司用美国PE公司391型DNA自动合成仪合成）. 目的片段扩增及基因型判定具体方法见文献［2］. 统计学处理： 双亲至少一方为杂合子的家系进入统计分析. 实验数据采用SPSS11.5进行χ2检验分析. 分析DRD3受体基因第一外显子Ser9Gly多态性等位基因频度和基因型频度，采用传递不平衡检测、单体相对危险度检测等方法，分析其多态性与精神分裂症的关联. 2结果 2.1限制性内切酶消化片断电泳各基因型有一定差异（Fig 1）. 2.2HardyWeinberg（HW）平衡分析DRD3基因型在整体样本中、父母组及患者组均符合HW平衡. 2.3传递不平衡与单体型相对风险分析收集的124个家系中，有101个家系可用TDT和HRR检测（Tab 1, 2）.表1精神分裂症患者101个家系TDT检测（略）表2精神分裂症患者101个家系HRR检测（略） 进入统计方程的家系按性别分层有男性家系48个，女性家系53个，分别进行TDT检测和HRR检测. 男性家系TDT存在传递不平衡（McNemar检测，P＜0.05）；而女性家系TDT未发现不平衡传递（McNemar检测，P＞0.05，Tab 3）；HRR检测，男性家系存在等位基因优先传递［χ2=7.54, P=0.006, OR=2.24, 95%CI为(1.25,3.99)］；而女性家族χ2=3.20, P=0.074, OR=1.64, 95%CI为(0.95, 2.83)，95%可信区间基本包含了无联系区段，不支持二者存在联系(Tab 4).表3不同性别的精神分裂症患者家系TDT检测（略）表4不同性别的精神分裂症患者家系HRR检测（略） 3．3不同家族史家系分析按有无家族史分层，进入统计方程的有家族史的家系38个，无家族史的家系63个，分别进行TDT检测和HRR检测. TDT检测，有无家族史的家系中P均＞0.05（McNemar检测），均未发现传递不平衡（Tab 5）. HRR检测前者χ2=5.19, P=0.023, OR=2.12，95%CI为(1.11,4.05)，Gly存在优先传递现象；后者χ2=2.29, P=0.13, OR=1.47, 95%CI为(0.89, 2.41，Tab 6).表5不同家族史的精神分裂症患者家系TDT检测（略）表6不同家族史的精神分裂症患者家系HRR检测（略） 3讨论 我们研究表明,DRD3受体基因第一外显子Ser9Gly多态性可能与精神分裂症易感性存在关联，且可能与男性精神分裂症关系更密切，无明显的证据说明和家族史不同存在不同的传递差异. 3．1DRD3基因多态性与精神分裂症易感性关联分析早在1996年，Crocq等［3］在英国和法国两个独立的人群中对DRD3基因第一外显子的Ser9Gly多态性与精神分裂症的相关性进行了两个独立研究，首次发现了DRD3基因Ser9Gly多态性与精神分裂症易感性相关，且在患者组Gly分布较多. 我们对所入组的核心家系首先进行HardyWeinberg分析，样本基因型分布符合这一平衡. 关联分析发现DRD3基因多态位点Ser9Gly存在传递不平衡Gly较多的传给下一代，与Crocq等［3］, James L等［4］及国内学者周儒伦等［5］的结果类似. 支持DRD3基因多态性Ser9Gly与精神分裂症易感性存在关联. Jonsson E等［6］在瑞士人群病例对照研究及Meta分析，发现纯合子（包括： Ser/Ser, Gly/Gly）在患者组分布较多，提出纯合子组合可能增加精神分裂症的易感性. Spurlock等［7］却发现Ser/Ser基因型在精神分裂症患者组分布较多，有统计学差异. 最近Ambrosio等［8］在核心家系对DRD3多态位点Ser9Gly与精神分裂症相关性进行TDT, HRR检测均无显著性差异. 结果的不同可能与样本量大小、多项研究病例与对照的选择偏倚、人群来源的不同有关. 在大量分子生物学研究中，当最低的基因频率≥0.01，即视为多态. 在生物进化过程中，突变的发生率本身是受周围环境因素多方面影响的，等位基因Ser9是野生型，Gly是突变型，在某一范围内Ser9Ser就有可能或保持相对高度保守，占有相当大的比率. 而精神分裂症本身的高度异质性，又受多因素的影响，增加了假阳性和假阴性关联的机率. 有研究表明不同区域内的人群存在基因构成的不同，或者也可能成为研究结果差异的原因之一. 我们选择了内对照，应用传递不平衡和单体相对危险度分析，避免了关联研究中存在的不恰当的对照问题，人群构成相对单一. 样本量虽不算大，但可以为以后的研究及已存在的不一致的研究结果提供新的证据积累. 我们在对患者按性别进行分层时，TDT与HRR检测均提示男性患者父母优先将等位基因Gly传给患者，而女性组未发现差异. 与Griffon等［9］的结果一致. 还有学者指出与男性初发年龄相关［10］. Mant等［11］指出纯合子Ser9Ser在男性患者和有家族史的患者中分布较多. Gly等位基因的传递差异可能更多地与男性精神分裂症易感性关系更密切. 3．2不同家族史患者等位基因的传递不平衡分析有家族史的患者是否会明显的高机率接受亲代传递的易感等位基因呢？按家族史分组后进行TDT检测无统计学意义. 一方面，可能与分层后减少了样本量及家系选择偏倚掩盖了差异；另一方面，TDT与HRR检测只是通过检测假定致病基因的传递差异，对家系中该等位基因原频率差异不予校正，而来源于患病家族外的母方或父方又会部分地平衡患者的基因构成差异. 但HRR检测发现在有家族史患者家系，存在Gly优先传递，这一现象可能因HRR包含了比TDT更多的信息，得出了阳性结果，但也可能HRR比TDT效能低导致了假阳性［12］. 具体结论尚待进一步研究. 致谢本课题在新乡医学院第二附属医院中心实验室完成，在实验过程中得到中心实验室张瑞岭老师、郭新胜老师、张红亚老师、师天元老师的大力支持与帮助. 【参考文献】 ［1］ Elvidge G, Jones I, McCandless F, et al. Allelic variation of a BalI polymorphism in the DRD3 gene does not influence susceptibility to bipolar disorder: Results of analysis and metaanalysis ［J］. Am J Med Genet, 2001;105（4）:307-331. ［2］ 吕路线，张红星，郭素琴. 多巴胺受体D3基因多态性与精神分裂症亚型及利培酮疗效相关性分析［J］. 上海精神医学，2005;17（2）：99-101. Lü LX, Zhang HX, Guo SQ. Association study of the DRD3 gene polymorphism Ser9Gly with the subtypes of schizophrenia and the curative effect risperidone ［J］. Shanghai Arch Psychiatr, 2005;17(2):99-101. ［3］ Crocq MA, Buguet A, Bisser S, et al. Bal I and Msp I polymorphisms of the dopamine D3 receptor gene in African, Blacks and Caucasians ［J］. Hum Hered, 1996;46(1):58-60. ［4］ James L, Kennedy JL, Billett EA. Association study of dopamine D3 receptor gene and schizophrenia ［J］. Am J Med Genet, 1995; 60(6): 558-562. ［5］ 周儒伦，胡宪章，周朝凤，等. 151个精神分裂症家系中多巴胺D3受体基因Ser9Gly多态的传递不平衡研究［J］. 北京医科大学学报，2000;32(5): 455-457. Zhou RL, Hu XZ, Zhou CF, et al. Disequilibrium transmission of Ser9Gly polymorphism of Depamine D3 receptor gene in 151 schizophrenia families ［J］. J Beijing Med Univ, 2000;32(5):455-457. ［6］ Jonsson EG, Flyckt L, Burgert E. Dopamine D3 receptor gene Ser9Gly variant and schizophrenia: Association study and metaanalysis ［J］. Psychiatr Genet, 2003;13(1):1-12. ［7］ Spurlock G, Williams J, McGuffin P. European multicentre association study of schizophrenia: A study of the DRD2 Ser311Cys and DRD3 Ser9Gly polymorphisms［J］. Am J Med Genet, 1998; 81(1): 24-28. ［8］ Ambrosio AM, Kennedy JL, Macciardi F. Family association study between DRD2 and DRD3 gene polymorphisms and schizophrenia in a Portuguese population ［J］. J Psychiatr Res, 2004; 125(3): 185-191. ［9］ Griffon N, Crocq MA, Pilon C, et al. Dopamine D3 receptor gene: Organization, transcript variants, and polymorphism associated with schizophrenia ［J］. Am J Med Genet, 1996;67(1): 63-70. ［10］ Asherson P, Mant R, Holmans P, et al. Linkage, association and mutational analysis of the dopamine D3 receptor gene in schizophrenia ［J］. Mol Psychiatry, 1996; 1(2): 125-132. ［11］ Mant R, Williams J, Asherson P, et al. Relationship between homizygosity at the dopamine D3 gene and schizophrenia ［J］. Am J Med Genet, 1994; 54(1): 21-26. ［12］ Karayiorgou M, Sobinc C, Blundell ML. Familybased association studies support a sexually dimorphic effect of COMT and MAOA on genetic susceptibility to obsessivecompulsive disorder ［J］. Biol Psychiatry, 1999; 45(9):1178-1189 |
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