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| HBeAg阴性慢性乙型肝炎的诊断与治疗 | |||||
作者：佚名 论文来源：本站原创 点击数： 更新时间：2008-10-1  |
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乙型肝炎病毒（HBV）感染严重威胁着人类的健康。全球60亿人口中，约20亿人曾受到HBV感染，其中25%~40%最终将死于HBV感染引起的肝硬化或肝癌。HBeAg是乙肝病毒复制的指标，其阳性提示乙肝病毒复制活跃，病毒载量高。当HBeAg转为阴性或同时伴有抗-HBe转阳时，往往伴有病毒载量的下降和肝功能的好转。但也有一些患者在出现HBeAg转阴后仍保持病毒的活跃复制，病毒的载量和肝脏的炎症活动度也很高，这类患者称为HBeAg阴性慢性乙型肝炎（ｅ-ＣＨＢ）。近年来，由于HBV疫苗免疫、各种抗病毒药物的应用等原因，导致HBV变异株出现、ｅ-ＣＨＢ发病率逐渐上升。ｅ-ＣＨＢ的治疗较为困难,停药后易复发,远期疗效较差，因此引起了越来越多临床医务工作者的关注。笔者现就其诊断和治疗初步探讨如下。 1 诊断 1.1 诊断 患者年龄常大于HBeAg阳性乙肝患者，平均40岁左右，以男性患者为主。肝组织学损害往往较重，其中约1/3的患者已经发展到肝硬化。ｅ-ＣＨＢ的诊断为：（1）HBsAg阳性>6个月，HBeAg阴性≥6个月；（2）HBV DNA>105拷贝/ml；（3）有肝细胞损害的表现，ALT持续或反复升高；（4）肝组织学检查有与乙肝相关的中、重度炎症坏死；（5）排除合并其他肝炎病毒感染、嗜酒、使用肝毒性药物、自身免疫性肝病或代谢性肝病等。 1.2 鉴别诊断 ｅ-ＣＨＢ应当与HBsAg非活动性携带状态相鉴别。HBsAg非活动性携带状态是指HBsAg阳性，HBeAg阴性，可有抗-HBe阳性，HBV DNA<105拷贝/ml，肝功能检查长期正常，肝脏组织学检查正常或仅有轻度炎症改变和纤维化，预后好。HBsAg非活动性携带状态的患者与ｅ-ＣＨＢ的鉴别要点在于，通过长期随访，前者HBV DNA保持低水平或阴性，肝功能检查长期正常，肝活检对于二者有重要的鉴别意义。但这两种情况在某些条件下也可以互相转变，体现了慢性乙肝临床表现的复杂性。 2 治疗 在慢性乙肝的抗病毒治疗过程中，一般以HBV DNA转阴或下降、HBeAg转阴或转换、ALT复常作为治疗的终点指标，达到该指标后，出现肝脏失代偿和发展为肝癌的风险将大大减小,生存率也提高了。但ｅ-ＣＨＢ的观察指标只有HBV DNA和ALT,ｅ-ＣＨＢ的治疗目标可定为ALT持续正常和HBV DNA的低水平。ｅ-ＣＨＢ的治疗，包括抗病毒、免疫调节等。病毒水平与ｅ-ＣＨＢ的进展和远期预后有直接相关,因此,抑制HBV复制或清除HBV感染是治疗的关键。ｅ-ＣＨＢ病情重，进展快，治疗应积极，治疗ｅ-ＣＨＢ主要用干扰素、拉米夫定和阿德福韦。这些药物都有一定疗效，但停药后有较高的复发率，因此疗程应相对较长。 对于疗效的评价,一般从病毒学和生化学两方面来进行,根据评价的时间,通常还分为“疗程中”和“停药后”。由于在ｅ-ＣＨＢ的治疗过程中以及停药后的一段时间内患者体内都在不断进行着生化和病毒学的变化,因而评价药效的最佳时机是在停药12个月之后。 2.1 α干扰素 α干扰素治疗ｅ-ＣＨＢ的近期疗效一般在60%~70%左右，持续应答率约10%~30%。干扰素的疗效与疗程相关，延长疗程可以提高应答率，降低复发率。应用方法一般为：500万IU/次、皮下注射，3次/周，疗程16~24周；或500万IU/次、皮下注射，3次/周，疗程12~24个月。在疗程为16~24周时，复发率为50%~89%，>90%的患者在1年内复发，经2~4年的长期随访，持续应答率为10%~15%。在疗程为24个月时，复发率仅25%~35%。此外有较多文献表明，干扰素治疗可减少肝硬化的发生或减少肝硬化合并症的发生，还可降低肝细胞癌（HCC）的发生率。有报道显示，干扰素治疗应答者中的HCC发生率为2.9%；而复发和无应答者，HCC发生率高达8.7%。干扰素的优点是疗程相对固定，疗效相对持久，耐药变异较少。其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。 2.2 拉米夫定 拉米夫定为核苷（酸）类药物，20世纪90年代后期出现的一种治疗慢性ＨＢＶ感染的新药。拉米夫定可以快速抑制HBV DNA的复制，且服用方便，无明显毒副作用，对ｅ-ＣＨＢ有较好的近期疗效。有学者报道，656例ｅ-ＣＨＢ和肝硬化患者，平均用拉米夫定治疗23.5个月。93.9%的患者出现生化学应答。对于那些有干扰素治疗反指征或易产生干扰素不良反应的患者,拉米夫定是一种较好的治疗选择。用拉米夫定治疗ｅ-ＣＨＢ，剂量为100 mg，每日1次，至少口服治疗2年。整个疗程中有70%~90%出现血清生化学和病毒学改善（这种改善可发生于用药起始阶段,用药过程中或停药时）,其中,60%的病例上述改变发生于停药时。但是,本药停药后易复发,大部分患者在停药1年后可见血清学和病毒学指标的反跳。2005年我国慢性乙肝防治指南中指出,拉米夫定治疗期间发生耐药突变，可改用其他核苷（酸）类似物如阿德福韦，或改用干扰素（可重叠用药1~3个月）。但如果在拉米夫定长期治疗中未发生耐药，则患者往往会有很好的疗效。 2.3 阿德福韦 阿德福韦为核苷（酸）类似物，对乙肝病毒有较强的抑制作用。剂量为10 mg，每日1次，至少口服治疗2年。其特点主要有：对拉米夫定耐药病毒株有较强的抑制作用，与拉米夫定无交叉耐药；长期用药不容易发生耐药突变，3年的耐药突变率<6%。阿德福韦可用于对拉米夫定耐药的患者，也可对ｅ-ＣＨＢ进行初期治疗。 核苷（酸）类似物的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者。其缺点是疗程相对不固定，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等。 2.4 核苷类药物与干扰素联合治疗 一般来说，因作用机制不同，核苷类药物与干扰素联合治疗，可以取得较好的疗效。联合治疗可能使核苷类药物疗程缩短，减少耐药机会。一些动物实验和临床研究结果也支持这种观点。现有的联合治疗是两种药物完全重叠应用。有学者提出，在核苷类药物治疗之前，先应用干扰素治疗2~3个月，可能得到更高的病毒学应答。 2.5 免疫调节治疗 免疫调节治疗是治疗ｅ-ＣＨＢ的重要手段之一，目前常用的免疫调节药物主要是胸腺肽α1，胸腺肽α1可刺激T细胞，增强非特异性免疫功能，其不良反应小，耐受性好，使用安全，对于有抗病毒治疗指征，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷酸类似物治疗的患者可选用胸腺肽α1,1.6 mg,每周2次，皮下注射，治疗6个月,往往可以有一个延迟的疗效应答。 3 预后 关于ｅ-ＣＨＢ的预后,国内报道较少。有学者对113例ｅ-ＣＨＢ患者追踪观察3年,发现ＨＢｅＡｇ/ＨＢｅＡｂ不同转换类型的ｅ-ＣＨＢ，在复发率和肝硬化的发生率方面有明显差异。自然转换的ｅ-ＣＨＢ病例中,进入恢复期的患者具有较好的预后。而干扰素治疗后发生血清转换的ｅ-ＣＨＢ复发率较高,但其肝硬化的发生率较低,证明干扰素具有较好的远期疗效和抗肝纤维化的作用 |
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