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当前乳腺癌诊治中的病理学新发展 | |||||
作者:佚名 论文来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008-10-2 | |||||
关键词:乳腺癌;病理学 乳腺癌是我国女性常见的一种恶性肿瘤,其死亡率仅次于肺癌而位居第二位,且发病率呈直线上升趋势。据上海市统计,乳腺癌发病率已从1972年的17/10万上升至1993年的37/10万。近年来,在有关乳腺癌的病因、诊断、治疗、预后判断及乳腺癌发生、发展过程中的分子生物学变化等的研究出现了许多新的进展。
立体定向进行乳腺活检的方法也在日益更新,如由传统的传统针芯活检(conventional core biopsy,CCB),真空辅助针芯活检(vacuum-assisted core biopsy,VACB)发展到今日的高级乳腺活检(advanced breast biopsy instrumentation,ABBI)[1]。ABBI具有一次性取材,组织块大且结构完整的特点,可使病理诊断的准确性大大提高。相比较而言,传统的细针穿刺活检只能依据细胞学特征做诊断。但需要注意的是,这些检查不适用于判断肿瘤边缘是否切除干净以及不典型增生、放射状疤痕的诊断。 病理学上,导管上皮不典型增生(ADH)与导管内癌(DCIS)、小叶不典型增生(ALH)与小叶原位癌(LCIS)的鉴别一直是一个难题。严格来说,ADH增生的单形性圆形细胞累及的导管或聚集的小导管横切面不应超过2 mm,有时肌上皮也参与增生。当增生时导管内有少量癌细胞特征出现,而整个结构仍象典型的导管内上皮增生时,仍应诊断为ADH。按Page等的标准[2],DCIS应至少在2个导管腔内具有下列特点:(1)细胞一致性;(2)细胞之间腔隙圆而规则或形成微乳头的细胞形态一致;(3)细胞核深染。ALH与LCIS相比细胞较粘着。ALH往往只是部分小叶单元被累及,而LCIS常累及1个或多个小叶单元的大部分。ALH腺泡腔不完全消失,仍清晰可见,而LCIS腺泡腔常完全消失。不典型增生与原位癌在形态上有许多相似之处,且有报道在ADH中发现部分上皮细胞的克隆性增殖,因此从形态上鉴别不典型增生与原位癌往往带有一定的主观性。 乳腺癌的早期诊断依赖分子生物学和分子流行病学新技术:通过传统病理形态来早期诊断乳腺癌的概念已逐步发生了改变。随着科学技术的发展,乳腺癌的研究由细胞病理学进入分子病理学领域:乳腺癌中越来越多的分子缺陷被揭示,许多分子生物学技术被用于乳腺癌的早期诊断,分子病理诊断已逐步成为乳腺癌诊断的一个重要内容。国外已有报道,通过针吸活检组织或细胞学穿刺进行乳腺可疑病变中微量DNA或RNA的提取,并从分子水平检测基因异常,可早期发现乳腺癌。较多的报道还包括对有家族性乳腺癌病史的特定人群进行BRCA1、BRCA2基因异常的检测[3],对高危人群进行端粒酶活性、8q染色体短臂缺失的检测[4]等。有家族性乳腺癌病史的女性,如果携带BRCA1基因突变,在40岁左右约20%发生乳腺癌,到50岁左右达51%,70岁左右达87%。检测BRCA1基因的胚系突变,有利于高危人群的早期发现和早期治疗,降低乳腺癌的死亡率。但从我国国情来看,大规模普查费用昂贵,且有家族史的乳腺癌病人BRCA1、BRCA2基因突变率报道不一,因此某些检测的实用价值还需探讨。对普查阳性者如何进一步处理、对这些人由此产生的心理压力及某些伦理问题该如何解决等还需进行大量深入的工作。
国际上对该项工作的开展已较为广泛,但在国内仅少数医疗单位刚起步。我们倡议用前哨淋巴结切除来代替常规的淋巴结清扫术。这样可以使某些不必要进行淋巴结清扫的病人避免因此而带来的一些并发症,使腋窝淋巴结切除由原来的治疗性切除转变为诊断性取材。
1.应用免疫组织化学技术检测乳腺癌骨髓微转移:乳腺癌为上皮性肿瘤,而骨髓属间叶来源,本身无上皮性抗原的表达,故可应用针对上皮抗原如细胞角蛋白、上皮膜抗原(EMA)等单克隆抗体进行染色。Osborne等[10]以乳腺癌细胞系(MCF-7)按不同细胞浓度与正常骨髓细胞相混合,然后进行免疫组织化学染色,能检测出2×105骨髓细胞中的一个癌细胞。利用免疫组织化学技术检测乳腺癌微转移有一定的局限性,如某些正常骨髓细胞可能会出现不同程度的交叉反应,肿瘤细胞表面抗原表达的不均一性也可能影响对转移细胞的正确评判。故在实际应用中,目前用多种抗体组成所谓的“鸡尾酒方法”, 既可降低假阴性率,又可减少假阳性。 2.利用RT-PCR技术检测乳腺癌骨髓微转移:RT-PCR在检测肿瘤隐匿性微小转移灶方面,无论是敏感性还是特异性均优于以往的方法。与免疫组织化学染色相比,敏感性可增加10~100倍。Datta等[11]运用RT-PCR检测外周血和骨髓中细胞角蛋白19(CK19)的mRNA,结果6例淋巴结阴性的Ⅳ期乳腺癌病人中5例发现骨髓微转移。Schoenfeld等[12]将MCF-7细胞与正常骨髓细胞按不同浓度混合,结果免疫组织化学能检测出1/105的MCF-7细胞,而RT-PCR方法能测出1/106的MCF-7细胞,其检测敏感性比免疫组织化学提高10倍。当然,RT-PCR检测最好能与免疫组织化学相结合,这样可以给肿瘤细胞以正确的定位,排除上皮细胞污染所导致的假阳性。骨髓微转移与乳腺癌的预后、复发、转移有明显相关性。确定具有早期复发、转移危险的高危人群,在其发展为临床转移之前,给予积极辅助治疗,可以降低乳腺癌病人的复发、转移率。此外,骨髓微转移检测还可作为判定治疗疗效的指标和预测复发、转移的依据。
2 Page DL, Dupont WD, Rogers LW, et al. Atypical hyperplastic lesions of the female breast. A long-term follow-up study. Cancer 1985,55:2698-2708. 3 Neuhausen SL, Ostrander EA. Mutation testing of early-onset breast cancer genes BRCA1 and BRCA2. Genet Test, 1997,1:75-83. 4 Yaremko ML, Recant WM, Westbrook CA. Loss of heterozygosity from the short arm of chromosome 8 is an early event in breast cancers. Genes Chromosomes Cancer, 1995, 13:186-191. 5 Tang SC, Shaheta N, Chernenko G, et al. Expression of BAG-1 in invasive breast carcinomas.J Clin Oncol, 1999,17:1710-1719. 6 Foekens JA, Peters HA, Look MP, et al. The urokinase system of plasminogen activation and prognosis in 2780 breast cancer patients. Cancer Res, 2000,60:636-643. 7 Turner RR, Ollila DW, Stern S, et al. Optimal histopathologic examination of the sentinel lymph node for breast carcinoma staging. Am J Surg Pathol, 1999,23:263-267. 8 Snider H, Dowlatshahi K, Fan M, et al. Sentinel node biopsy in the staging of breast cancer. Am J Surg, 1998,176: 305-310. 9 Crossin JA, Johnson AC, Stewart PB, et al. Gamma-probe-guided resection of the sentinel lymph node in breast cancer. Am Surg, 1998, 64: 666-668;discussion 669. 10 Osborne MP, Wong GY, Asina S, et al. Sensitivity of immunocytochemical detection of breast cancer cells in human bone marrow. Cancer Res, 1991, 51: 2706-2709. 11 Datta YH, Adams PT, Drobyski WR, et al. Sensitive detection of occult breast cancer by the reverse-transcriptase polymerase chain reaction. J Clin Oncol, 1994,12: 475-482. 12 Schoenfeld A, Kruger KH, Gomm J, et al. The detection of micrometastases in the peripheral blood and bone marrow of patients with breast cancer using immunohistochemistry and reverse transcriptase polymerase chain reaction for keratin 19. Eur J Cancer, 1997, 33: 854-861. 13 Shak S. Overview of the trastuzumab (Herceptin) anti-HER2 monoclonal antibody clinical program in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Herceptin Multinational Investigator Study Group. Semin Oncol, 1999,26(Suppl 12): 71-77. 14 Jimenez RE, Wallis T, Tabasczka P, et al. Determination of Her-2/Neu status in breast carcinoma: comparative analysis of immunohistochemistry and fluorescent in situ hybridization. Mod Pathol, 2000,13:37-45. |
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