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从肾脏角度认识全身炎症反应综合征 | |||||
作者:佚名 论文来源:本站原创 点击数: 更新时间:2008-10-2 | |||||
1991年美国胸科医生学会与危重感染急救医学(ACCP/SCCM)在芝加哥联合召开的讨论会上进一步确认全身炎症反应综合征(SIRS)的概念[1]。 SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主触发炎症过度反应的结果, 这些因素刺激宿主免疫系统, 释放体液和细胞因子, 对血管张力和渗透性产生影响, 导致微循环障碍、 休克或器官衰竭, 即多器官功能障碍综合征(MODS)。 SIRS是MODS的必经之路, 而MODS是SIRS的必然发展结果。
SIRS和败血症是一种对刺激因素不能控制的炎症过度反应过程, 最终引起器官衰竭或死亡。 有证据表明, 与损伤刺激反应平行的还有一种抗炎症反应, 称为代偿性抗炎症反应综合症(CARS)。 已明确CARS的重要介质, 如IL-4, -10, -11, -13、 转化生长因子-β(TGF-β)、 克隆刺激因子(CSF)、 sTNFR、 IL-1ra。 研究表明某些介质, 特别是白介素对单核细胞影响较大, 表现抗原提呈作用, 抑制T-和B-淋巴细胞活化, 包括T-淋巴细胞特异性抗原增生, 将引起免疫抑制。 事实上, 这些介质都能下调自身的合成, 如果机体代偿性抗炎症反应不足, 则临床将表现增加对感染的易感性。 如果促炎症介质与抗炎症介质之间不平衡, 则将出现SIRS或CARS。 已证明, 持续存在高浓度促炎症介质与抗炎症介质将预示不良的后果。 当SIRS为主时, 抗炎症治疗是有益的, 当CASR占优势时, 刺激免疫系统产生粒细胞刺激因子、 干扰素-γ、 IL-13是有帮助的。 所以辨认在哪个过程(SIRS或CARS), 采取不同治疗措施是至关重要的。
早期认识SIRS, 通过调控炎症反应, 阻断其发展, 可能是预防和治疗MODS的关键。 因此, 除了经典的抗感染、 器官功能支持疗法, 以及进一步监测患者的血乳酸水平、 动脉血酮体比率(AKBR)、 混合静脉血氧饱和度、 胃肠粘膜pH值、 心输出量和氧运输与氧消耗参数外, 近年来主要有以下新疗法, 有的还处于实验研究阶段。 细胞因子疗法 主要包括拮抗炎性介质释放和阻断其细胞毒作用, 补充细胞因子等。 1. 血浆IL-1受体拮抗剂: 血浆IL-1先与IL-1受体结合, 阻断靶细胞受体与相应的细胞因子结合, 使信息转录无法启动, 有效减弱宿主对感染和炎性损害的反应。 但需在炎症早期使用, 可能效果最好。 2. 阻断瀑布反应: 在细胞水平阻断有害细胞因子的瀑布反应, 中止瀑布反应中很多诱导转录的单一信号传递。 核因子(NF-κB)在细胞因子瀑布反应中起中心作用, 特别是在调节急性炎症产生的细胞因子(TNFα、 IL-1β、 IL-6、 IL-8)中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-κB, 则抗氧化作用可以阻断NF-κB依赖的细胞因子生成。 3. 抗TNF抗体: 重组人抗TNF抗体对G+和革兰阴性(G-)细菌感染、 巨噬细胞过度活跃的炎症反应均有作用, 但需在发生损害前或发生时立即应用。 目前临床研究未观察到肯定疗效, 其原因可能有: ① TNF-α是感染早期释放的介质, 且半衰期极短, 患者入院时常错过治疗时机, 难以有效地利用被动免疫阻断TNF-α的效应; ② TNF-α主要通过自分泌和旁分泌释放, 在组织局部发挥作用, 静脉应用TNF-α单克隆抗体到达组织内部中和TNF-α结合的可能性小; ③ TNF-α与其受体具有很高亲和力, 使TNF-α单克隆抗体可能难以发挥作用。 4. 抗炎症介质: 已发现可溶性TNF-α受体Ⅰ、 可溶性TNF受体Ⅱ, 可溶性IL-6受体、 纤毛反应因子(ciliary reactive factor)、 细菌通透性蛋白(BPIP)、 IL-13、 IL-6单克隆抗体等均有拮抗炎性介质的作用, 能明显降低致死性内毒素血症动物的死亡率。 有作者发现, 患者病情好转或恶化与炎症介质和抗炎症介质之间的平衡状态有关, 因此, 应用抗炎症介质作为细胞因子的调节剂, 下调或纠正炎症介质的产生和功能, 可望阻止SIRS的发展并预防MODS的发生。 IL-10、 IL-13、 IL-4、 TGF均是抗炎症介质, 可作为细胞因子的免疫调节剂治疗SIRS和脓毒休克。 Mucham发现, IL-10与IL-13、 IL-4一样可以对小鼠由LPS诱导的致死性内毒素血症具有保护作用, 这种保护作用是通过减少炎症介质TNF-α、 TNF-γ及IL-12的产生来实现。 细胞因子的应用时机直接影响疗效, 需在早期使用以阻断炎症介质释放。 抗炎症介质治疗应在多水平多层次同时进行, 才能获得预期疗效。 同时使用LPS-单克隆抗体和各种介质的单克隆抗体, 要比只使用LPS-单克隆抗体或TNF-α单克隆抗体疗效要好, 存活率高。 拮抗内毒素 1. 单克隆抗体及多克隆抗体: 近年研制了多种拮抗内毒素的单克隆抗体及多克隆抗体, 已在实验和临床上应用, 然而有些抗体只对某种菌型产生的内毒素有拮抗作用, 因而限制了临床应用。 动物实验证明, 利用大肠杆菌诱导得到的多克隆抗体治疗G-细菌感染, 存活率明显高于对照组。 Centoxin是抗脂质A的单克隆抗体, 治疗500多例G-细菌感染患者, 结果表明, 治疗组病死率明显低于对照组。 但体外研究发现Centoxin无中和内毒素活性作用, 其疗效还有待证实。 2. 透析: 多粘菌素B与透析器空心纤维结合有吸附内毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜与脂多糖(LPS)脂质A有很强的亲和力, 明显降低LPS介导的介质(TNF-α、 IL-1)释放, 临床应用有明显效果。 Tetta报道, 先把血浆分离出来, 再通过一个树脂罐, 能全部清除IL-1ra、 IL-1β和IL-8, 清除40%~80%的TNF-α。 3. 半乳糖: 有直接对抗内毒素的作用, 已用于临床。 4. 细菌通透性增加蛋白(BPIP): 存在于中性粒细胞嗜天青颗粒中, 与LPS的脂质A具有高亲和力, 明显抑制LPS介导的TNF-α等炎症介质释放, 防止组织损伤。 Marian等利用分子克隆技术获得重组BPIP, 也具有强大的抗LPS作用, 对注射LPS的小鼠有明显的保护作用, 病死率从100%降至6.25%, 有可能成为阻断SIRS的有效治疗手段。 5. CD14单克隆抗体: 可阻断LPS与单核细胞表面受体CD14的结合, 阻止单核细胞激活, 对内毒素血症动物有保护作用, 但尚处于实验阶段。 抗氧化剂和氧自由基清除剂 常用的有别嘌呤醇、 维生素C、 谷胱苷肽、 维生素E、 维生素A、 超氧化物歧化酶(SOD)、 过氧化氢酶、 黄嘌呤氧化抑制剂、 雷米替丁等药物, 能抑制缺血再灌注组织释放的氧自由基, 从而抑制一系列瀑布反应, 对SIRS的防治有一定作用, 尤其SOD、 别嘌呤醇, 已用于临床治疗ARDS。 非类固醇抗炎药物 环氧化酶抑制剂(阿司匹林、 布洛芬)通过抑制环氧化酶活性, 减少血栓素A2和前列腺素(PG)合成, 减轻脏器损害。 前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸环化酶, 使cAMP增高, 抑制TNF-α基因转录, 降低mRNA蓄积, 从而抑制TNF-α释放。 因此凡能影响PGE2水平的药物, 如己酮可可碱、 多巴酚丁胺、 布洛芬等均能抑制TNF-α释放。 布洛芬是目前唯一能安全用于临床的抗介质药物, 能抑制PG合成, 抑制TNF-α等细胞因子释放, 但该药对胃肠粘膜刺激大, 有时可诱发消化道出血, 需加用粘膜保护剂。 同类药还有美舒宁、 萘普生、 消炎痛等。 糖皮质激素 激素具有抗炎症作用, 至少部分是由于刺激抑制因子(1-κB)合成, 后者能稳定胞浆NF-κB。 认为小剂量激素能明显抑制TNF-α等细胞因子的释放, 临床上表明激素能减少细胞因子的生成和减轻感染器官的衰竭。 适宜在早期给抗生素同时使用可获疗效, 这是由于抗生素杀伤细菌时释放大量LPS, 激素可有效阻断LPS介导的细胞因子表达。 连续性血液净化 近年来采用连续血液净化(CBP)疗法预防和治疗MODS取得很大的进展, CBP通过清除(主要是对流作用)、 吸附和重新调节机体免疫系统等机制, 清除或下调血循环中炎症介质以及吸附内毒素。 通常采用连续性血液滤过、 特别是高容量血液滤过(HVHF)、 内毒素吸附柱血液灌注等技术。 吸附柱能有效地清除分子量为30 KD~40 KD的物质。 临床研究结果显示, CBP防治MODS主要有以下作用: ① 有效地清除循环中炎症介质; ② 通过消除肺间质水肿, 改善微循环和实质细胞摄氧力, 从而改善了组织的氧利用; ③ 调整水电解质和酸碱平衡, 清除代谢产物; ④ 由肠外输入营养并排出过多的水份; ⑤ 通过CBP和内毒素吸附柱直接血液灌注, 可清除血中内毒素。 临床研究显示CBP比传统的间歇血液透析疗效更好, 对血流动力学不稳定的患者, CBP更安全, 危险性更小。 CBP已是当今治疗危重患者的主要措施之一, 其价值与机械通气和总肠道外营养(TPN)同样重要。 其他激素和细胞因子, 如胰岛素样生长因子(IGF)、 血小板衍生生长因子(PDGF)可促进烧伤患者伤口愈合, 生长激素具有促进蛋白合成, 减少净蛋白丢失的节氮作用。 重组人生长激素已用于临床, 并取得良好效果。 中药制剂 动物实验结果提示, “血必净”具有拮抗炎性介质和内毒素作用, 其方药丹参、 川芎对氧自由基和TXA2的生成和释放具有抑制作用; 大黄对胃肠粘膜屏障具有保护作用, 可用于防治SIRS和MODS。 综上所述, 抗介质治疗已越来越受到人们的重视, 部分药物已用于临床, 但有许多问题尚待解决。 理想的措施仍是预防、 早期阻断SIRS的发展, 同时进行心、 肺辅助、 营养支持和血液净化疗法是预防MODS发生发展的关键。
2,Koch T. Origin and mediators involved in sepsis and the systemic inflammatory response syndrome. Kidney Int, 1998, 53(Suppl 64):S-66. 3,Camussi G, Ronco C, Montrucchio G, et al. Role of solule mediators in sepsis and renal failure. Kidney Int, 1998, 53(Suppl 53):S-38. 4,Cerra FB. Hypermetabolism, organ failure and metabolic support. Surgery, 1997, 191:1. |
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