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胰岛素干预对2型糖尿病胰岛β细胞功能的影响           ★★★ 【字体：小 大】
胰岛素干预对2型糖尿病胰岛β细胞功能的影响
作者：佚名    论文来源：本站原创    点击数：    更新时间：2008-10-1    
作者：谷成英　唐兆生　胡蕴刚　王爱华
【关键词】  糖尿病
　　【摘要】  目的  通过胰岛素短期干预，研究在体情况下胰岛素对胰岛β细胞早期分泌功能的影响，揭示不同病程中胰岛素的旁分泌刺激效应规律。方法  75例入选者分为正常组、IGT组、临床糖尿病组，后者又分为糖尿病无并发症组即DM-N组和有并发症组即DM-Y组。2型糖尿病患者先经过胰岛素干预治疗，然后所有入选者作OGTT和IRT，测定血浆葡萄糖、胰岛素、C肽、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、糖基化血红蛋白（HbA1c）。用稳态模型评估法评价胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能，并计算胰岛素早期分泌指数（△I30/△G30）和OGTT各时点胰岛素曲线下面积（AUCI）。结果  病程早期，胰岛素作用下增加了空腹胰岛素分泌水平，随病情发展，不能逆转空腹胰岛素水平的下降趋势。结论  β细胞发生自身胰岛素抵抗可以导致胰岛素分泌减少。
　　【关键词】  胰岛素；糖尿病，2型；胰岛
　　【Abstract】  Objective  To study the effect of insulin on the early secretion function of pancreatic beta-cell By short term intervening of insulin in vitro,as well as to probe into the law of side secretion effect in different stage of this disease.Methods  75 subjects were divided into normal,IGT or clinic diabetic groups.The latter included 2 sub-groups as follows:secondary complications and no secondary complication group.The type 2 diabetic patients were intervened by insulin,then all subjects underwent OGTT and IRT determine serum glucose,insulin and C peptide,total cholesterol（TC）,high density lipoprotein-C（HDL-C）,low density lipoprotein-C（LDL-C）,triglyceride（TG）,HbA1c.Homeostasis model assessment（HOMA） was applied to estimate insulin resistance（IR） and panreatic islet B cell function.The early insulin secret index（△I30/△G30） and the area under curve of insulin at all OGTT times（AUCI） were calculated .Results  Insulin stimulated B cell to secrete insulin in  the early stage of the disease,but did not reverse the downtrend of limosis insulin.Conclusion  The insulin resistance of B cell will result in decrease of secretion.
　　【Key words】  insulin;diabetes mellitus,type 2;islets of Langerhans
　　2型糖尿病的发病机制一般认为主要与胰岛素外周靶组织的胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能缺陷有关。近年来发现β细胞也是胰岛素的靶细胞，β细胞胰岛素信号转导障碍可导致胰岛素分泌缺陷。本研究通过对门诊及住院部的2型糖尿病的糖耐量减退（IGT）状态者及临床糖尿病者进行胰岛素干预，研究在体情况下胰岛素短期干预对胰岛β细胞早期分泌功能的影响，试图揭示不同病程中胰岛素的旁分泌刺激效应规律。
　　1  资料与方法
　　1.1  一般资料  来自2005年1~6月武汉协和医院门诊的健康人群、IGT状态者及内分泌科的住院患者共75例，IGT者及住院者符合WHO 1999年2型糖尿病的诊断标准。所有入选者中男39例，女36例，年龄31~80岁，平均年龄58岁，不伴有严重的心、脑、肾病史及糖尿病急性并发症，无感染和应激情况。其中正常健康人群20例，2型糖尿病IGT状态者10例，临床糖尿病组45例。根据患者的临床表现，心脏、颈动脉、双下肢动静脉B超，眼底静脉造影，尿微量白蛋白，以及脑CT或核磁共振结果，又将临床糖尿病组分为无并发症组即DM-N组12例和有并发症组即DM-Y组33例。IGT组、DM-N组、DM-Y组3组均给予胰岛素治疗，IGT组给予诺和灵R，全天总量为12~18u；而临床糖尿病组均给予胰岛素强化治疗，即诺和灵R+N，DM-N组总剂量平均为47u，DN-Y组总剂量平均为40u。所有治疗总疗程平均为14天。所有患者未服用降脂药。
　　1.2  方法
　　1.2.1  人体参数的测定  所有患者均由专人测量身高、体重、腰围（W）、臀围及血压，并计算体重指数（BMI）、腰臀比（WHR）。
　　1.2.2  实验室检查  2型糖尿病患者先经过干预治疗。所有入选者于晚餐后禁食8~12h，次日晨口服75g葡萄糖做OGTT和IRT，经肘静脉抽取空腹、30min、60min、120min、180min血，测定血浆葡萄糖、胰岛素、C肽。血脂测定包括总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）。糖化血红蛋白（HbA1c）测定用低压液相法。
　　1.2.3  胰岛素抵抗和胰岛功能评估  用稳态模型评估法（Homeostasis Model Aseessment）评价胰岛素抵抗（HOMA-IR）和胰岛素分泌功能（HOMA-B）。其中HOMA-IR=（FINS×FBG）/22.5，HOMA-B=20×FINS/（FBG-3.5），用△I30/△G30=（I30-FINS）/（G30-FBG）代表胰岛素早期的分泌功能，（△I30/△G30）/HOMA-IR代表调整后的早期分泌功能，并计算△I60/△G60；胰岛素敏感性ISI=In［I/（FBG×FIN）］；血糖曲线下面积AUCG=0.5×（FBG+G180）+G30+G60+G120，公式中G30、G60、G120、G180分别代表负荷后各时点血糖；胰岛素曲线下面积AUCI=0.5×（FINS+I180）+I30+I60+I120，公式中I30、I60、I120、I180分别代表负荷后个时点胰岛素。
　　1.3  统计学方法  计量资料用均数±标准差（x±s）表示。多组间比较用ONE-way ANOVA进行方差分析，组间两组比较用LSD，相关分析用Pearson法，对胰岛素早期分泌指数及HOMA-IR分别进行多元逐步回归分析。所有统计用SPSS 11.0软件进行分析。
2  结果
　　2.1  各组间临床特征比较  各组TG、HDL-C、BMI、空腹胰岛素、ISI、HOMA-IR无差异。DM-Y组分别与正常组、IGT组和DM-N组间的年龄比较差异均有显著性（P＜0.05或0.01），而正常组、IGT与DM-N间无明显差异。与DM-N组和DM-Y组比较，IGT组的WHR（P=0.049，P=0.002）、空腹血糖（两组均P＜0.001）、餐后2h血糖（均为P＜0.001）、HbA1c（均为P＜0.001）及AUCG（均为P＜0.001）显著低于DM-N组和DM-Y组，而后两组间差异无显著性。而IGT组与正常组间WHR、空腹血糖没有显著差异，餐后2h血糖差异有显著性（P＜0.05）。DM-Y组的LDL-C和TC均高于正常组（前者P=0.012，后者P=0.02）、IGT组（前者P=0.016，后者P=0.032）和DM-N组（前者P=0.001，后者P=0.01）。见表1。
　　表1  各组间临床特征比较  （略）
　　注：组间比较★★P＜0.01，★P＜0.05；与正常组比较，※※P＜0.01，※P＜0.05；与IGT组比较，▲▲P＜0.01，▲P＜0.05；与DM-N组比较，△△P＜0.01，△P＜0.05
　　
　　2.2  各组胰岛功能比较  各组间空腹胰岛素差异无显著性，而空腹C肽IGT组明显高于正常组、DM-N组和DM-Y组（分别为P＜0.001，P=0.044，P=0.002）。30min胰岛素IGT组明显高于正常组、DM-N组和DM-Y组（分别为P＜0.001，P=0.001，P＜0.001），且DM-N组也高于正常组和DM-Y组（前者P=0.013，P=0.025）。HOMA-B IGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组（均P＜0.001），而DM-N组和DM-Y组间无明显差异，它们均显著低于正常组（P＜0.05）。早期分泌指数IGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组（分别是P＜0.01，P=0.002，P＜0.001），DM-N组高于DM-Y组但差异无显著性（P=0.582）；而糖尿病组仍然明显高于正常组。△I60/△G60 IGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组（均为P＜0.001），且DM-N组高于DM-Y组（P=0.002），糖尿病组△I60/G60仍然明显高于正常组。△I30/△G30/HOMA-IR IGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组（均P＜0.001），且DM-N组高于DM-Y组（P=0.042），DM-Y组接近正常组，差异无显著性；AUCI IGT组显著高于正常组、DM-N组和DM-Y组（均为P＜0.001），而DM-N组与DM-Y组间没有显著差别，它们仍然高于正常组。见表1。
　　2.3  相关分析显示  HOMA与BMI（r=0.318，P＜0.01）、空腹血糖、空腹胰岛素（r=0.794，P＜0.01）、空腹C肽、甘油三酯（r=0.503，P＜0.01）、AUCG成正相关（P＜0.05），与ISI（r=-0.793，P＜0.01）及△I30/△G30/HOMA-IR（r=-0.282，P＜0.05）成负相关。胰岛素早期分泌指数△I30/△G30与30min胰岛素、空腹C肽（r=0.241，P＜0.05）、HOMA-B、△I60/△G60、△I30/△G30/HOMA-IR、AUCI成正相关（P＜0.01），与WHR（r=0.239，P＜0.05）、空腹血糖（r=0.35，P＜0.01）、餐后2h血糖（r=-0.445，P＜0.01）、糖化血红蛋白（r=-0.276，P＜0.05）、AUCG（r=-0.423，P＜0.01）成负相关。以HOMA-IR为自变量，以BMI、WHR、空腹血糖、餐后2h血糖、空腹胰岛素、30min胰岛素、空腹C肽、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白为因变量，做逐步回归分析显示空腹胰岛素、空腹血糖、甘油三酯进入回归方程，R=0.98，P=0.023，偏回归系数分别为：0.719，0.956，0.96。以△I30/△G30为自变量，上述指标为因变量，也做逐步回归分析显示30min胰岛素、BMI、低密度脂蛋白、甘油三酯进入回归方程，R=0.446，P=0.001，偏回归系数分别为：0.199，-0.198，-0.213，-0.191。
　　3  讨论
　　关于胰岛素的自分泌反馈作用，以往曾认为是一种负反馈作用。但近年来有研究表明，胰岛素对β细胞内胰岛素基因的转录、翻译过程及胰岛素分泌起正反馈作用［1］。体外研究表明，胰岛素对新生胰岛的葡萄糖代谢及葡萄糖刺激的胰岛素分泌表现生理性自分泌刺激效应。但这种效应依赖培养基的葡萄糖浓度［2］。同样，有在体研究显示，胰岛素对β细胞的生长及胰岛素分泌功能可能有特异的刺激效应［3］。现在认为，β细胞中胰岛素信号转导缺陷与2型糖尿病的胰岛素分泌障碍有关，β细胞发生自身胰岛素抵抗可以导致胰岛素分泌减少［4］。由此可以推测，当存在胰岛素抵抗时，β细胞上的胰岛素受体下调或受体后缺陷，胰岛素刺激β细胞分泌的作用减弱，因而也成为胰岛素早相分泌障碍的一重要因素。
　　目前评估胰岛功能应尽可能多途径综合评价。本研究表明：（1）用HOMA-B评价各组胰岛细胞功能时，HOMA-B代表空腹状态下的胰岛功能。糖耐量异常状态下，经过胰岛素的干预，HOMA-B是显著增加的，而其他组显著低于正常组，说明在病程早期，胰岛素作用下增加了空腹胰岛素水平，随病情发展，不能逆转空腹胰岛素水平的下降趋势。那么，这是否说明，在糖耐量异常状态下就需进行胰岛素的干预治疗以防止胰岛素分泌功能的进行性下降呢？目前还缺乏大量流行病学研究支持。（2）△I30/△G30代表进餐后的早期胰岛素分泌功能，IGT组及糖尿病组的早期胰岛素分泌要明显高于正常组，但是调整胰岛素抵抗的影响后，糖尿病并发症组与正常组比较差异无显著性，而糖尿病没有并发症组与IGT组差异有显著性，表明在病程晚期，胰岛素刺激β细胞分泌，以致引起胰岛素高于正常是由于存在胰岛素抵抗的原因，而在早期则除了胰岛素抵抗外还有别的因素参与而致早期胰岛素水平高出正常组近三倍。由此可见，胰岛β细胞的胰岛素抵抗贯穿病程始终。相关分析显示，早期胰岛素分泌指数与30min胰岛素呈正相关，表明30min胰岛素能较好地反映β细胞的早相分泌，而与BMI、低密度脂蛋白、甘油三酯呈显著负相关，表明胰岛素在刺激胰岛素分泌时，肥胖、血脂成为影响其分泌的重要因素，从而导致β细胞功能进行性衰竭。（3）进一步分析显示，随病程进展，△I60/△G60及AUCI逐渐减少，但一直高于正常组，说明随餐后时间延长，糖尿病组胰岛素分泌的整体水平显著高于正常水平，但随病程进展而逐渐下降。
　　既往大量研究表明，在2型糖尿病初期，β细胞对胰岛素抵抗的最初反应是代偿性分泌增加，至疾病后期由于β细胞功能不能逆转而出现胰岛素分泌显著不足，这就是多年来关于2型糖尿病机制的理论［5］，这个理论是否就是胰岛素抵抗机制的全部？最近一些新发现对此提出了疑问。本研究证明，2型糖尿病早期胰岛素干预刺激了胰岛素过多分泌，以维持正常的血糖水平；而至疾病稍晚时期则不能逆转胰岛β细胞分泌胰岛素水平的进行性下降，出现早期分泌合成的逐渐减少以至储备降低，β细胞功能进行性衰竭。关于高胰岛素分泌状态下对血管内皮功能是否有不利影响还缺乏大量流行病学研究报告。故目前对胰岛素早期干预带来的高胰岛素血症将会对血管内皮功能产生怎样的影响以及是否会加重胰岛素抵抗还缺乏统一认识。对于2型糖尿病使用胰岛素的范围较过去虽然有所放宽，但什么时机使用仍是今后研究的一个重要内容。
　　【参考文献】
　　1  Leibiger B,Leibiger IB,Moede T,et al.Selective insulin signaling through A and B insulin receptors regulates transcription of insulin and glucokinase genes in pancreatic beta Cells.Mol Cell,2001,7（3）:559-570.
　　2  Maria IBorelli,Flavio Francini,Juan Jose Gagliardino.Autocrine regulation of glucose metabolism in pancreatic islets.Am J Physiol Endocrinol Metab,2004,286:E111-E115.
　　3  Maryline Paris,Catherine Bernard-Kargar,Marie-France Berthault,et al.Specific and combined effects of insulin and glucose on functional pancreatic B-Cell mass in vivo in adult rats.Endocrinology,2003，144（6）:2717-2727.
　　4  Leibiger IB,Leibiger B,Berggren PO.Insulin feedback action on pancreatic B 2 cell function.FEBS Letters,2002,532:126.
　　5  ADA.Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus.Diabetes Care,2003,26（Suppl 1）:S52,S20
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