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鼻咽癌放射治疗前测定血管内皮生长因子的意义           ★★★ 【字体：小 大】
鼻咽癌放射治疗前测定血管内皮生长因子的意义
作者：佚名    论文来源：本站原创    点击数：    更新时间：2008-10-1    
【关键词】  鼻咽癌
    ［摘要］  目的：于放疗前后检测鼻咽癌患者血清中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）和β2微球蛋白的水平，探讨其变化及临床意义。方法：采集58例鼻咽癌患者和24名健康体检者血清，应用酶联免疫吸附法（enzymelinked immunosorbent assay, ELISA）测定VEGF水平，用时间分辨荧光免疫分析(timeresolved fluoroimmunoassay, TRFIA)方法测定β2微球蛋白水平，并对其变化及其与临床分期和患者生存期的关系进行分析。结果：鼻咽癌患者治疗前血清VEGF水平为（174.0±130.0）ng/L，稍高于健康体检者的（134.1±66.6）ng/L，但差异无统计学意义（P>0.05）。鼻咽癌TNM分期T4和临床分期Ⅳa患者治疗前血清VEGF水平较高。治疗前血清VEGF水平>267.3 ng/L者，无远处转移生存期短（P<0.05）。β2微球蛋白水平高的患者，中位生存期短，但差异无统计学意义。结论：鼻咽癌治疗前VEGF水平明显升高提示预后不良。
　　［关键词］  鼻咽癌; 放疗; 血管内皮生长因子; β2微球蛋白
　　Significance of serum vascular endothelial growth factor test before radiotherapy in patients with nasopharyngeal carcinoma
　　ABSTRACT  Objective: To study the changes of serum vascular endothelial growth factor (VEGF) and beta 2microglobulin levels before and after radiotherapy in 58 patients with nasopharyngeal carcinoma (NPC), and to elucidate the clinical significance of VEGF and beta 2microglobulin test before radiotherapy. Methods: Serum VEGF level was measured by sandwich ELISA in 58 patients with NPC and 24 healthy individuals, and the serum beta 2microglobulin was assayed with timeresolved fluoroimmunoassay. Results: The serum VEGF level in patients with NPC was (174.0±130.0) ng/L, higher than (134.1±66.6) ng/L of the healthy subjects, but the difference was not significant (P>0.05). The serum VEGF level was higher in T4 and Ⅳ a patients with NPC. No significant differences in the levels of serum VEGF were found among various N classifications in the patients with NPC. Patients with the serum VEGF level higher than 267.3 ng/L (mean+2 s of the serum VEGF level in the healthy individuals) had a shorter metastasisfree survival time (P<0.05). Although the patients with high beta 2microglobulin level had a shorter survival time, the difference was not significant. Conclusion: The NPC patients with high serum VEGF level have a poor prognosis.
 
　　KEY WORDS  nasopharyngeal carcinoma; radiotherapy; vascular endothelial growth factor; beta 2microglobulin
　　血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）对血管内皮细胞的增殖、迁移及血管的构建有较强的调控作用，能增加血管的通透性，是促进肿瘤生长和转移的重要因子。我们采用酶联免疫吸附法(enzymelinked immunosorbent assay, ELISA)对58例鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）患者在放疗前后测定血清中VEGF水平，以探讨其临床价值,同时检测了血清中的β2微球蛋白水平。
　　1  资料与方法
　　1.1  临床资料  我们自2000年1月～2003年12月，选择病理诊断明确的初治鼻咽癌，肝肾功能正常，B超无肝、肾、肾上腺转移，胸片无肺转移，同位素骨扫描（有腰痛等症状时）无骨转移的患者进行研究。共58例，男36例，女22例；年龄31～82岁，平均53.1岁。按肿瘤淋巴结转移（tumor lymph nodes metastasis, TNM）分期标准［1］，T1 6例，T2 16例，T3 29例，T4 7例；N0 1例（T4），N133例，N2 21例，N3 3例；Ⅰ期0例，Ⅱ期12例，Ⅲ期37例，Ⅳa期9例。给予患者70～72 Gy放疗和2～4次化疗（顺铂+甲酰四氢叶酸+氟尿嘧啶）；此后给予口服康赛迪0.75 g，3次/d，并予中药益气扶正为主治疗。从放疗开始日计算生存期，失访计入死亡。另有健康体检者24名(男15名，女9名，平均50.4 岁)采血作为正常对照。
　　1.2  观察方法  分别于放疗前2周内和放疗后3～4周采血，静脉血混匀后离心10 min，存放于－20℃低温冰箱保存待测。检测方法采用双抗体夹心ELISA，VEGF试剂盒为晶美公司产品，在酶标仪450 nm处测量，测量值为相当于VEGF165的量（随试剂盒提供的血站健康献血员VEGF参考值为62.5～250 ng/L，平均135 ng/L）。肿瘤患者血清还采用芬兰Wallac Oy公司的AutoDELFIATM β2 微球蛋白试剂盒，用时间分辨荧光免疫分析(timeresolved fluoroimmunoassay, TRFIA)方法测定其β2微球蛋白水平。
　　1.3  统计学方法  使用SPSS 10.0软件进行处理，计量资料治疗前后采用配对t检验，组间比较用分组t检验，中位生存期比较用χ2检验，预后危险因素用Cox回归分析，生存分析用KaplanMeier法。
　　2  结果
　　2.1  VEGF检测结果  健康体检者VEGF平均水平为134.1 ng/L，与试剂盒提供的平均值135 ng/L接近；鼻咽癌患者治疗前血清VEGF平均水平为174.0 ng/L，较健康体检者高40 ng/L，但差异无显著性。放疗后有4例患者未进行检测，其中2例失访，1例未按时采血，1例尚未检测。放疗后鼻咽癌患者血清VEGF平均水平较放疗前有所降低，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
　　2.2  鼻咽癌患者放疗前血清VEGF水平与分期的关系  T4、N3及Ⅳa患者的平均VEGF水平较高，将患者进行合并后，T4与T13， Ⅳa与Ⅱ、Ⅲ期患者相比放疗前血清VEGF水平高，差异有统计学意义（P<0.05），N01、N2与N3比较，差异无统计学意义。见表2。
　　2.3  鼻咽癌患者放疗前血清VEGF水平对生存期的影响  按健康体检者VEGF水平的平均值加2倍标准差，即267.3 ng/L作为VEGF异常升高的标准，将鼻咽癌患者分为低VEGF组和高VEGF组，并将T12、T34合并，N01、N23合并，进行Cox分析，结果仅VEGF水平对无远处转移生存期的影响达显著性水平。表明VEGF水平是鼻咽癌治疗后远处转移的独立预后因素。见表3。
　　表1  鼻咽癌患者放疗前后血清VEGF水平（略）
　　Tab 1  Serum VEGF level in patients with NPC before and after treatment
　　*P<0.05, vs before treatment
　　表2  鼻咽癌患者放疗前血清VEGF水平与临床分期（略）
　　Tab 2  Relation of Serum VEGF level and TNM staging in patients with NPC
　　表3  58例鼻咽癌Cox多因素分析结果（略）
　　Tab 3  Results of Cox analysis in 58 patients with NPC
　　KaplanMeier生存分析发现，放疗前高VEGF组的10例患者无远处转移生存期短，与低VEGF组比较有显著性差异（logrank法，P<0.05）。见图1。
　　图1  鼻咽癌放疗前不同血清VEGF水平患者生存率（略）
　　Fig 1  Nonmetastasis survival curves according to VEGF levels in patients with NPC
　　2.4  放疗后血清VEGF水平对生存期的影响  尽管放疗后鼻咽癌患者血清VEGF平均水平较放疗前降低，差异有显著性，但有近1/3的患者放疗后血清VEGF水平较放疗前升高，6例患者升高50%以上，生存分析未发现他们与其余患者生存期差异有显著性。6例患者放疗前血清VEGF平均水平为111.8 ng/L，放疗后平均为221.4 ng/L。仅1例为374.6 ng/L，超过267.3 ng/L，该患者于治疗后4个月出现肝转移。包括该例患者，放疗后共5例患者血清VEGF水平高于267.3 ng/L，其中位无远处转移生存期为4.1个月，低于其他患者的16.1个月（P<0.05）。
2.5  放疗前血清β2微球蛋白水平与临床分期的关系  按试剂盒提供的标准，60岁以下>2.0 mg/L，60岁以上>2.6 mg/L为异常（升高），10例患者β2微球蛋白水平升高，其中位无瘤生存期为9.9个月，稍低于β2微球蛋白水平正常患者的15.2个月，但差异无显著性，表明β2微球蛋白水平与淋巴结转移和临床分期均无关。见表4。
　　表4  鼻咽癌患者放疗前血清β2微球蛋白水平与临床分期（略）
　　Tab 4  Relation of serum beta 2microglobulin level and TNM staging in patients with NPC
　　3  讨论
　　近年研究显示，血管生成是肿瘤生长和转移的关键步骤，原发肿瘤的生长需要有新血管的不断生成，转移灶生长至一定大小后也需要新的血管才能继续生长。VEGF在肿瘤的血管生成和转移发生中起着重要作用［2］。本研究显示，T4和Ⅳa鼻咽癌患者的治疗前血清VEGF水平较高，高VEGF水平组无远处转移生存期短。与Qian等［3］报道的转移性鼻咽癌患者的血清VEGF水平明显高于无转移者的结果相似。GuangWu等［4］报道转移性鼻咽癌患者，活检标本的微血管密度和VEGF表达水平明显高于无转移患者的标本。说明VEGF水平与鼻咽癌的转移密切相关。
　　有研究显示，原发灶的治疗可能会使血清VEGF水平升高而促进转移灶的生长［5］。我们的研究显示，放疗后有1/3的患者血清VEGF水平较放疗前升高，6例鼻咽癌患者血清VEGF水平较放疗前升高50%以上。但5例VEGF水平仍在健康对照组的范围内，仅1例异常升高达374.6 ng/L，该患者于治疗后4个月出现肝转移。故鼻咽癌放疗后血清VEGF水平轻度升高，可能多数是为满足正常组织修复需要而由正常组织分泌的。异常升高的临床意义有待积累病例后进一步研究。
　　本研究显示，β2微球蛋白水平与临床分期无关，尽管β2微球蛋白水平升高的患者中位无远处转移生存期短，但差异无显著性。Shiu等［6］报道，尽管在早期、晚期和转移鼻咽癌患者间，β2微球蛋白水平差异有显著性，但其在鼻咽癌诊断中的敏感性低。Lee等［7］报道，尽管按国际抗癌联合会（Union Internationale Contre le Cancer, UICC）的TNM分期晚和生存期短的患者中，β2微球蛋白水平较高，但差异无显著性，故β2微球蛋白水平作为鼻咽癌肿瘤标记物的临床价值有限。我们认为，由于β2微球蛋白水平尚与肾功能等因素有关，治疗前单次检测鼻咽癌患者β2微球蛋白水平的价值有限。动态检测能否作为晚期患者病情进展的参考指标有待进一步研究。
　　本研究显示，鼻咽癌作为放疗效果较好的肿瘤，尽管放疗前全组血清VEGF水平平均值与健康对照组的差异未达显著性水平，但血清VEGF异常升高的患者无远处转移生存期短，是治疗后远处转移的独立预后因素，提示该部分患者有潜在转移或远处转移倾向。使用该指标将这部分鼻咽癌患者在放疗前找出，给予更强烈的化疗；或将肿瘤新生血管作为治疗目标靶，给予TNP470、抗VEGF抗体、干扰素α/β治疗，能否提高疗效值得进一步研究。放、化疗后扶正为主的中药治疗中，加入三七、姜黄等抗血管生成成分,是否能提高病人生存期也值得研究。
　　［参考文献］
　　1  严洁华.徐国镇. 鼻咽癌［A］.见：殷蔚伯，谷铣之主编. 肿瘤放射治疗学［M］. 第3版. 北京：中国协和医科大学出版社，2002.537573.
　　2  Maeda K, Chung YS, Ogawa Y, et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor expression in gastric carcinoma［J］. Cancer, 1996, 77(5): 858863.
　　3  Qian CN, Zhang CQ, Guo X, et al. Elevation of serum vascular endothelial growth factor in male patients with metastatic nasopharyngeal carcinoma［J］. Cancer, 2000, 88(2): 255261.
　　4  GuangWu H, Sunagawa M, JieEn L, et al. The relationship between microvessel density, the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), and the extension of nasopharyngeal carcinoma［J］. Laryngoscope, 2000, 110(12): 20662069.
　　5Maniwa Y, Okada M, Ishii N, et al. Vascular endothelial growth factor increased by pulmonary surgery accelerates the growth of micrometastases in metastatic lung cancer［J］. Chest, 1998, 114(6): 16681675.
　　6Shiu W, Leung SF, Leung WT, et al. Expression of beta2microglobulin by nasopharyngeal carcinoma［J］. Br J Cancer, 1992, 66(3): 555557.
　　7  Lee JK, Tsai SC, Hsieh JF,et al. Beta2microglobulin (beta 2M) as a tumor marker in nasopharyngeal carcinoma［J］. Anticancer Res, 2000, 20(6C): 47654768
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