器官移植中霉酚酸的药代动力学

摘要：霉酚酸酯作为主要的免疫抑制剂已被国内外广泛应用于预防、治疗移植器官急性排异反应。霉酚酸酯在体内通过转化为霉酚酸而发挥免疫抑制活性。在不同的移植群体中，均可发现个体之间霉酚酸药代动力学的巨大差异，并且体内、外因素会影响其药代动力学。
关键词：霉酚酸酯，霉酚酸，药代动力学，器官移植
霉酚酸酯（MMF）是霉酚酸（MPA）的2-吗啉代乙基酯类衍生物。MPA能够非竞争性地结合次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH），后者是T、B淋巴细胞增殖过程中鸟嘌呤核苷酸从头合成的关键酶(1)。在目前的国内外器官移植中，MMF已得到广泛应用。
一. 霉酚酸的基本药代动力学
1. 吸收
Bullingham等(1)认为，无论口服或静脉给药，MMF均能快速且广泛地被机体吸收，并在循环前完全代谢为其活性产物MPA。两种给药途径的MPA药时曲线基本相似。平均MPA达峰时间（tmax）约为1h。平均MPA半衰期（t1/2）约为17 h，提示每日两次用药较为适当。两种给药途径的MPA浓度－时间曲线下面积（AUC∞）无显著性差异，约为105 mg.h/L(1)。
2. 代谢
MPA经尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶（UGT）代谢为无活性的霉酚酸葡萄糖苷酸（MPAG）。肝脏是UGT最活跃的脏器，也是MPA代谢的主要场所(2)。
Bullingham等(1)发现用药后1 h内，MPAG的血浆浓度低于同一时刻的MPA浓度，但随后却高出数倍。平均MPAG t1/2与MPA相近，而总MPAG AUC高出MPA四至五倍，相应地其平均血浆清除率比MPA低四至五倍。比较MPAG和MPA图形的早期阶段，两者形状相似，只是前者较后者延迟并且增宽。
90年代末，Shipkova等(3)在移植受者血液内分离出MPA的其它两种代谢产物：霉酚酸酰基葡萄糖苷酸（AcMPAG）和霉酚酸苯基葡萄糖苷酸（MPAG1s）。MPAG1s对IMPDH无抑制作用，不参与免疫反应；而在体外实验中，AcMPAG被发现可以抑制重组人II型IMPDH（rh-IMPDH-II），并可抑制淋巴细胞增殖(3,4)。另一方面，AcMPAG能够与血浆蛋白以及其它大分子共价结合，这被认为是它们免疫与毒性的机制(5)。
3. 肠肝循环
多药耐药相关蛋白2（MRP2）在肝细胞表面表达，其功能是将内源性结合物以及药物代谢产物排泄入胆汁。Kobayashi等(6)证实MPAG的胆汁排泄必须依赖MRP2才能完成。游离MPA（fMPA）也是MRP2的作用底物，但似乎MRP2优先选择MPAG而不是MPA。
当胆汁进入小肠，MPAG在微生物的作用下被降解为MPA并被重新吸收进入体循环，此过程即为MPA的肠肝循环（EHC），在药时曲线上表现用药后6－12 h出现的第二峰（峰值较第一次小）。目前已证实， EHC可使MPA-AUC平均增加37%(1)。 www.lunwenwang.com 论文网在线
研究表明，MPA EHC效应显著影响MMF的体内代谢过程，机体内影响胆汁分泌和胆汁排泄的因素，如结肠炎、腹泻和抗生素等可改变肠道吸收功能和/或肠道菌丛的数量，均可能使MMF的体内代谢过程发生显著变化(7)。
4. 清除
MPAG通过肾小管分泌排泄入尿液。口服放射线标记的MMF可完全寻回给药的剂量，其中93 %出现在尿液中，6 %于粪便中，大部分以MPAG的型式由尿液排出，极微量以MPA的型式由尿液排出(1)。
Shaw等(8)认为三种因素调节MPA清除率：（1）肝脏、胃肠道的UGT；（2）MPA-EHC；（3）MPA游离度。可以引起MPA清除率发生巨大改变或与之有关的因素包括：急性或慢性肾功能不全、伴随免疫抑制剂如CsA和皮质类固醇、移植后时间(2)。另一个可能的因素为种族差异。
5. 游离MPA
MPA与白蛋白的结合率约为97 %，稳定的移植患者fMPA占总MPA的1－3 %，对IMPDH的抑制以及对于丝裂原刺激的淋巴细胞增殖的抑制均依赖于fMPA浓度，与白蛋白结合的特性以及患者自身因素会显著改变fMPA和fMPA-AUC(9)。Shaw等(8)认为测定游离MPA浓度以及总MPA浓度有助于衡量MPA的暴露度，以下因素可显著降低MPA与白蛋白的结合率：（1）肾移植术后早期肾功能差的患者；（2）慢性肾功能衰竭的患者；（3）肝移植术后早期的患者；（4）低白蛋白和/或高胆红素的患者。
在一项小儿肾移植的研究中发现，fMPA-AUC是引起MMF相关副作用的重要因素，大于0.4 mg.h/L时白细胞减少症或感染的风险增加(13)。
二. 霉酚酸酯的临床药代动力学研究
1. 肾移植受者的药代动力学
Shaw等(11)总结肾移植患者口服1g Bid MMF时MPA-AUC的范围为10－60 mg.h/L。另一些研究(1,12,13,14)也显示出肾移植受者个体之间药代动力学有很大的差异（表1）。术后时间较短的患者，药代动力学参数与健康个体之间差异较大；术后时间较长的受者平均MPA药代动力学参数与健康志愿者相近；平均MPAG药代动力学参数大于健康个体，其中AUC∞甚至超过两倍，这是因为MPAG的血浆浓度取决于肾小球滤过率（GFR），而GFR在健康个体与受者之间是有差异的(1)。肾移植群体MPA药代动力学研究(15)显示，术后1周MPA的平均清除率为34.9－42.85 L/h，术后1月的平均清除率为27.1－34.1 L/h。
不变剂量下，肾移植术后3个月间MPA-AUC12h会逐渐增加，后期比早期平均增加30－50 %，肾移植术后时间较长（3月或更长时间）且移植肾功能良好的患者与健康个体的药代动力学相似(1)。
表1 肾移植受者MPA药代动力学参数

文献	例数	术后时间	剂量	联用	C_max (mg/L)	t_max (h)	AUC_12h (mg.h/L)
(1)	6	3周	1 g Bid	CsA	12.0 ± 4.9	2.1 ± 1.5	47.0 ± 15.3
(1)	10	>3月	1.5 g Bid	CsA	23.2 ± 11.9	0.9 ± 0.2	61.3 ± 28.7
(12)	21	<3月	0.5/1 g Bid	TAC	9.5 (1.6－31.2)	2.1 (0.5－11)	35.6 (9.5－90.8)
(13)	31	<2月	1 g Bid	CsA	19.67 (5.88－39.57)	1.08 (0.5－1.5)	52.16 (15.05－76.52)
(14)	6	1周	1 g Bid	CsA	12.31 ± 7.89	1.67 ± 1.30	27.71 ± 4.54
(14)	6	3月	1 g Bid	CsA	16.15 ± 11.75	2.14 ± 1.54	45.00 ± 11.82

文献	例数	术后时间	剂量	联用	C_max (mg/L)	t_max (h)	AUC_12h (mg.h/L)
(16)	8	<1月	1 g Bid	TAC	10.6 (3.9－21.5)	1.8 (0.5－5)	40 (7.3－102.3)
(17)	10	1周	0.5－1 g Bid	TAC	9.1 ± 7.2 a	1.8 ± 1.2	50.8 ± 42.1
(17)	10	1月	0.5－1 g Bid	TAC	36.7 ± 15.6	1.3 ± 0.7	118.0 ± 57.6
(18)	13	10天	1 g Bid	TAC	7.4 (1.5－14.1)	1.2 (0.3－6.0)	16.3 (8.4－51.3)
(19)	40	<2周	1 g Bid	TAC	9.79 (2.85－25.91)	1.43 (0.19－3.68)	46.50 (17.99－98.73)

三. 影响霉酚酸药代动力学的因素
1. 联合应用其它免疫抑制剂
有多项临床及基础研究表明联合应用CsA会降低MPA的暴露(1,20-22)。一项关于CsA对MPA浓度影响的研究(20)显示，在联合应用CsA治疗期间，MPA谷浓度显著降低。而伴随使用他克莫司（TAC）时的MPA暴露高于联合CsA，这在一项42例小儿肾移植的试验(21)中得到证实，那些伴随使用TAC的患者MPA-AUC比伴随使用CsA的患者平均高出82 %。Hesselink等(22)证实CsA会阻碍MRP2介导的MPAG转运，即阻止MPAG从胆管上皮细胞进入胆汁从而影响MPA-EHC，最终导致MPA暴露度下降，在药时曲线上反映出服药后6－12 h降低的MPA浓度。伴随使用西罗莫司的移植受者MPA药代动力学表现与合用TAC者相似(23)。
2. 严重肾脏病损
随着GFR的下降，MPAG清除率随之下降，血浆浓度明显提升。肾移植术后严重肾脏病损受者、GFR异常者血浆MPAG浓度较GFR正常者高2－3倍，MPAG-AUC也高出3－6倍(11)。Shah等(24)测定19例非血透患者和6例健康志愿者的MPA和MPAG血浆清除率发现，MPA血浆清除率随GFR下降而轻微下降，提示肾功能损害对MPA-AUC影响甚微，而MPAG血浆清除率随GFR的下降而显著下降。严重肾功能损害患者的MPAG-AUC96h是轻度肾功能损害者或健康者的3至6倍。
Shah等(24)研究了单次口服1 g MMF后患者的血浆样本，认为肾功能不全甚至严重肾功能损害对MMF的脱脂化作用影响甚微。Bullingham等(1)亦认为，肾脏病损时多剂量MMF的药代动力学与单一剂量相一致，其对MPA影响很小，而MPAG清除率与肌酐清除率呈线性相关；另外，MPA和MPAG的蛋白结合率高，血液透析对血浆MPA或MPAG浓度无显著影响。当血浆MPAG处于高浓度（> 100 mg/L）时，MPAG将和MPA竞争白蛋白结合位点，导致MPA游离度上升(3,11)。尿毒症亦使MPA的白蛋白结合率降低，导致药物的清除率上升，以及fMPA暴露增加，这种影响在低蛋白血症中尤其明显，因此，在严重肾损的情况下，fMPA暴露不能由总MPA水平预测(11)。
3. 血清白蛋白
Nowak等(9)发现血清白蛋白浓度显著影响MPA的暴露。中重度肝硬化代偿期的患者，当其血浆MPA浓度为40 mg/L时，游离度为2.80 %，约为正常血浆的2倍(1)。肝移植术后早期，白蛋白水平向正常值靠近，同时胆红素水平下降，Pisupati等(17)的试验显示，这段时间内患者MPA的血浆蛋白结合率增加而游离度下降。在移植术后一周和移植术后一月之间，游离度有2.5倍的差异，这可能促使了不同的试验或者个体之间 MPA药代动力学的差异，其中肝移植受者的变异最大(11)。
Jain等(16)认为，MPA谷浓度和血清白蛋白浓度之间显著相关，MPA谷浓度的增加平行于血清白蛋白浓度的增加。我们移植中心(19)在肝移植受者中观察到血清白蛋白浓度小于35 g/L时MPA-AUC12h显著下降（p = 0.009）。
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上海交通大学医学院瑞金临床医学院  费悦
上海交通大学医学院附属瑞金医院移植科  陈皓
上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科杨卫平