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| HBIG阻断乙型肝炎病毒母婴传播 | |||||
作者：佚名 论文来源：本站原创 点击数： 更新时间：2008-10-4  |
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【关键词】 乙型肝炎病毒；垂直传播；免疫球蛋白类 Effect of HBIG on blocking mothertoinfant transmission of HBV 【Abstract】 AIM: To evaluate the blocking effect of hepatitis B immunoglobulin (HBIG) administrated to HBsAg positive pregnant women during late pregnancy and immune reagents (HBIG together with HBV vaccine) to their neonates on mothertoinfant transmission of HBV and its chronicity. METHODS: Each infant in the historical control group (n=205) was only immunized with 3 doses of plasmaderived vaccine routinely, while each pregnant woman in the HBIG group (n=213) was given 200 u HBIG intramuscularly every 4 weeks from 28th week of gestation and each of their infants was injected intramuscularly with HBIG 200 u at birth and 15 d after birth and then with 3 doses of recombinant yeastderived hepatitis B vaccine routinely. All infants were followed up to observe the change of serum HBsAg. A historical control clinical trial was performed to evaluate the blocking effect of HBIG injected to mothers and their newborns on mothertoinfant HBV transmission and its chronicity. RESULTS: The rates of intrauterine HBV infection, seroconversion to HBsAg positivity in infants during followup, HBV infection chronicity were 5.34%, 5.15%, 87.5% respectively in control group, and 5.26%，0，18.18% respectively in HBIG group. The rate of intrauterine HBV infection was no significantly lower in HBIG group compared with that in control group (P=1.000). There were significant differences for the rate of seroconversion to HBsAg positivity during followup and HBV infection chronicity（P=0.019, 0.001 respectively）. CONCLUSION: HBIG administrated to HBsAg positive pregnant women during late pregnancy cant prevent intrauterine transmission of HBV effectively. HBIG to mothers and their neonates can improve the blocking effect of HBV vaccine effectively on the seroconversion to HBsAg positivity during followup and HBV infection chronicity in infants. 【Keywords】 hepatitis B virus； vertical transmission； immunoglobulins 【摘要】 目的：评价HBsAg阳性母亲孕晚期肌注HBIG（乙肝免疫球蛋白）及婴儿出生后HBIG联合乙肝疫苗对HBV母婴传播及慢性化阻断的效果. 方法：历史对照组只对婴儿进行乙肝疫苗的全程免疫；HBIG组母亲孕晚期3 mo每月肌注200 u的HBIG；婴儿出生时、半月龄时分别肌注200 u的HBIG，并常规接种乙肝疫苗. 随访两组婴儿HBsAg变化情况，采用历史对照临床试验评价母亲及新生儿注射HBIG对HBV母婴传播及慢性化的阻断效果. 结果：历史对照组HBV宫内感染率5.34%,随访时婴儿HBsAg转阳率5.15%，HBV感染慢性化率87.5%；HBIG组分别为5.26%，0，18.18%. 经统计学检验，两组HBV宫内感染率无显著差异(P=1.000)，但婴儿HBsAg转阳率及HBV感染慢性化率具有显著差异(P分别为0.019, 0.001). 结论：母亲孕晚期注射HBIG对阻断HBV宫内传播效果不明显；母亲及新生儿注射HBIG可显著提高乙肝疫苗对婴儿出生后HBsAg阳转及HBV感染慢性化的阻断效果. 【关键词】 乙型肝炎病毒；垂直传播；免疫球蛋白类 【中图号】 R51 0引言 我国的慢性HBV携带者约有30%~50%是由于围产期母婴传播造成的［1］. 母婴传播途径有宫内传播、产时传播、产后传播. 对婴儿普种乙肝疫苗尚不能阻断宫内传播，对产时感染的阻断也不完全［2］. 研究表明HBV宫内传播主要发生在孕晚期［3］，且孕妇于孕晚期注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）可经胎盘传递给胎儿，故可有效阻断宫内感染［4-5］，婴儿出生后HBIG联合乙肝疫苗注射可有效阻断产时产后传播［2］. 我们通过历史对照临床试验，评价HBsAg阳性的母亲HBIG产前阻断、婴儿HBIG联合乙肝疫苗注射对HBV母婴传播及HBV感染慢性化的阻断效果，为进一步控制乙肝病毒母婴传播提供依据. 1对象和方法 1.1对象以本室199403/199703在陕西省妇幼保健院连续选择经产前检查、实验室复测HBsAg均阳性的孕妇及其所生205例婴儿为历史对照组，所有新生儿均于0，1，6 mo各接种1支血源性乙肝疫苗（卫生部兰州生物制品所）30 μg；以200301/200410在同一医院收集的209例HBsAg阳性孕妇的连续性病例及其所生的213例婴儿（双胎4例）为HBIG组，所有孕妇于孕晚期3 mo每月接受200 u的HBIG（成都生物制品研究所）注射，所有婴儿出生当日及15 d时各肌注1支200 u HBIG，并于0，1，6 mo各接种1支5 μg基因酵母乙肝疫苗（北京天坛生物制品股份有限公司）. 采集孕妇肘静脉血，新生儿出生后24 h内乙肝疫苗、HBIG注射之前取股静脉血，并在1,4,7,12 mo随访时再次取外周静脉血，分离血清，置-20℃保存待检. 1.2方法 1.2.1调查方法与内容使用统一的调查表，所有调查均由研究者完成，主要内容包括母亲及其婴儿的基本资料，如母亲的年龄、职业、HBV感染情况；婴儿的性别、乙肝疫苗接种情况及不良反应、平时对HBV危险因素的暴露情况等. 1.2.2实验室检测新生儿股静脉血HBsAg采用化学发光法检测，其HBsAg检测试剂由美国Abbott公司生产，结果在Abbott System上自动阅读，以S/N≥5判断为HBsAg阳性. 母亲血清及婴儿随访血清标本HBsAg,抗HBs，HBeAg采用ELISA（上海科华）方法，检测步骤及结果判断按说明书进行，结果由全自动酶联检测仪（Multiskan MK3）读出. 新生儿出生后24 h内乙肝疫苗、HBIG注射之前外周静脉血HBsAg阳性判断为宫内感染. HBsAg阳性持续6 mo或以上判为慢性HBsAg携带. 统计学处理： 采用SPSS 11.5软件进行分析. 计数资料采用χ2检验、Fisher确切概率法检验. 计量资料采用t检验. 等级资料采用秩和检验(MannWhitney U). 取P＜0.05确定差异是否具有统计学意义. 2结果 2.1一般资料历史对照组共收集HBsAg阳性的孕妇及其所产的新生儿205例；HBIG组共收集209例HBsAg阳性的孕妇及其所产的新生儿213例（双胎4例），按照统计分析要求，在研究中以新生儿例数计算孕妇例数，故HBIG组实际统计的孕妇例数为213例. 两组均无畸形儿. 历史对照组与HBIG组在孕妇的年龄、HBeAg阳性率；新生儿的体质量、性别经统计学检验无差异（表1），两组均衡可比. 表1历史对照组与HBIG组的均衡性检验（略） 2.2HBIG组的免疫措施对HBV母婴传播的阻断效果 2.2.1HBIG的产前注射对HBV宫内感染的阻断效果历史对照组205例新生儿有11例发生了宫内感染（男婴6例），HBV宫内感染率5.34%；HBIG组213例新生儿中发生宫内感染者11例（男婴5例），HBV宫内感染率5.16%. 两组HBV宫内感染率差异无显著性（P=1.000）. 2.2.2HBIG对出生时HBsAg阴性的婴儿随访时HBsAg阳转的阻断效果历史对照组共随访了106例婴儿，平均随访至（10.92±3.01） mo；HBIG组随访了157例婴儿，平均随访至（11.98±6.37） mo. 由于出生时HBsAg阳性的婴儿未纳入，故统计时对照组与HBIG组各减去11例HBV宫内感染儿. 经统计学检验HBIG组、历史对照组中随访组与研究总体的母亲HBeAg阳性率均均衡可比（表2）. 在出生时HBsAg阴性的婴儿中：历史对照组共有5例婴儿在7 mo内随访时HBsAg转阳，他们均来自于HBeAg阳性母亲，随访时婴儿HBsAg阳转率为5.26%；HBIG组随访时无HBsAg阳转的婴儿. 两组婴儿随访时HBsAg阳转率有显著差异（P=0.008）. 在HBeAg阳性母亲组：HBIG组与对照组两组婴儿随访时HBsAg阳转率（0/35，5/29）经Fisher精确检验具有显著差异（P=0.016）. 表2随访组与研究总体的母亲HBeAg阳性率的均衡性检验（略） 2.3HBIG对HBV感染后慢性化的阻断效果HBIG组11例HBV感染儿，有2例成为慢性HBsAg携带者；历史对照组16例HBV感染儿，有14例成为慢性HBsAg携带者，两组HBV感染慢性化率分别为18.18%，87.50%,经Fisher精确检验其差异具有显著性（P=0.001）. 在HBeAg阳性母亲组中：HBIG组6例HBV感染的婴儿仅有2例成为慢性HBsAg携带者，而对照组12例HBV感染的婴儿（其中5例为随访时HBsAg转阳的婴儿）均成为慢性HBsAg携带者，经Fisher精确检验差异显著（P=0.005）；在HBeAg阴性母亲组中：HBIG组5例HBV感染儿随访中HBsAg持续阴性，对照组4例HBV感染儿2例成为慢性HBsAg携带者，由于样本例数较少，未进行统计学检验. 2.4HBIG组母亲HBeAg阳性对婴儿抗HBs产生的影响随访到的157例婴儿，有90例从1 mo起接受随访，49例从4 mo起接受随访，18例7 mo时才接受随访. 随访对象与研究总体的孕妇年龄、HBeAg阳性率，新生儿出生体质量、性别经统计学检验无差异，随访组具有代表性（表3）. HBeAg阳性母亲的婴儿、HBeAg阴性母亲的婴儿在1，4，7 mo随访时抗HBs的A值在两组间均无显著差异，说明母亲HBeAg阳性不影响婴儿抗HBs的产生（表4）. 婴儿1，4，7 mo抗HBs阳性率分别为80.00%，90.65%，92.99%. 表3HBIG组随访组与研究总体的均衡性检验（略） 表4HBIG组中母亲HBeAg状态与婴儿抗HBs产生的关系（略） 3讨论 我们采取的是历史对照的临床试验，其属于非随机非同期的对照试验，对照组与干预组可比性不及平行对照试验好. 但已有研究表明HBIG可显著提高乙肝疫苗对HBV母婴传播的阻断效果，且目前慢性乙型肝炎尚无有效的根治措施，故采取平行对照是有违伦理的. 同时对照组与HBIG组两组资料均由本室在同一医院收集，资料记录完整可靠，标本的收集及检验方法一致，两组资料的相关特征经统计学检验具有均衡性，并有研究表明国产5 μg重组酵母乙型肝炎疫苗阻断HBV母婴传播的效果和30 μg血源疫苗相仿［6］. 可见两组除HBIG干预措施外其他特征的分布是均衡的，因而减少了历史对照可能对结果带来的偏倚. 目前，尚无公认的HBV宫内感染诊断标准，以检验新生儿肝脏组织HBV DAN最为理想，但实际操作不可行，现多采用新生儿24 h内外周静脉血HBsAg或HBV DNA阳性为判断标准. 研究表明与历史对照组比HBIG的产前干预阻断HBV宫内感染效果不显，与Li等［4］、刘颖等［5］报道的不同. 推测由于病毒每日都在复制以补充每日的乙肝病毒死亡数量，在这种情况下，孕妇注射HBIG中和病毒的作用与效果可能是有限的. 本研究对婴儿出生后的HBsAg变化情况进行了随访，由于两组资料均存在失访，同时母亲HBeAg阳性是婴儿出生后HBsAg阳转的危险因素，故对两组随访组与研究总体的母亲HBeAg阳性率进行了均衡性检验，结果均均衡可比，提示失访对研究结果的影响较小. 随访中，历史对照组5例HBsAg阳转的婴儿均为人工喂养儿，在实施乙肝疫苗接种前Beasley等［7］就观察到喂养方式与婴儿HBV感染无关，提示与人类免疫缺陷病毒（HIV）不同，母乳喂养在婴儿出生后感染HBV中不起重要作用. 一般认为婴儿出生后的HBsAg阳转多为产时或产后感染，可见较之历史对照组HBIG组的干预可有效阻断HBV产时或产后感染. 同时其对婴儿HBV感染后的慢性化亦具有显著的阻断作用. 对照组中母亲HBeAg阳性不但增加了婴儿出生后HBsAg阳转的几率且在HBV感染慢性化中起着重要作用. 可能与HBeAg通过胎盘，影响胎儿的免疫系统有关. Milich等［8］在转基因鼠中曾证实HBeAg可通过胎盘引起新生小鼠Th细胞（辅助性T细胞）对HBeAg与HBcAg的免疫耐受. HBIG组中53例HBeAg阳性母亲的新生儿有33例血清中HBeAg阳性，研究中仅2例出生时HBsAg/HBeAg阳性的婴儿最终成为慢性HBsAg携带者，提示在人类HBeAg也可通过胎盘，诱导免疫耐受. 由于Th细胞可辅助B细胞产生抗体，故而体液免疫受到影响；又由于HBeAg与HBcAg在Th细胞水平上的交叉反应性，降低了HBcAg特异性Tc（细胞毒性T细胞）对HBV感染细胞的免疫清除，从而影响了细胞免疫. 一般认为体液免疫是抵御病毒感染机体的屏障，一定滴度的抗HBs可以使机体免受HBV的感染［9］，而细胞免疫是机体清除HBV的主要方式，所以由于体液免疫与细胞免疫均受影响，从而增加了婴儿出生后感染HBV的几率及HBV感染后慢性化的风险. Michielsen等［10］曾研究表明在只对婴儿接种乙肝疫苗时，HBeAg阳性母亲的婴儿出生后1 a内HBV感染率很高，部分婴儿1 a内不产生抗体或产生低滴度的抗HBs. HBIG联合乙肝疫苗注射后显著降低了HBeAg阳性母亲组孩子随访时HBsAg阳转率及HBV宫内感染后的慢性化率，推测机理在于联合免疫对HBeAg引起的胎儿免疫耐受具有免疫增强及免疫缺陷的重建作用，随访中婴儿7 mo抗HBs阳性率接近于一般人群的婴儿完成乙肝疫苗全程接种后抗HBs阳性率90.31%［11］，同时母亲HBeAg阳性不影响婴儿抗HBs的产生即说明了其对体液免疫耐受的调节作用. 目前HBV疫苗与HBIG复合物作为治疗性疫苗应用于HBV感染动物模型实验［12］及成人慢性HBV感染者的临床试验［13］均说明了乙肝表面抗原抗体复合物对于HBV感染引起的细胞免疫耐受的调节作用. 【参考文献】 ［1］ Yao JL. Perinatal transmission of hepatitis B virus infection and vaccination in China［J］. Gut, 1996,38(suppl 2):S37-38. ［2］ 王建设，朱启. 乙型肝炎表面抗原阳性母亲的婴儿乙型肝炎疫苗单独及与乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫后的长期随访研究［J］. 中国计划免疫,2001,7(2):96-99. ［3］ 闫永平，徐德忠，王文亮，等. 胎盘乙型肝炎病毒感染与宫内传播的关系［J］. 中华妇产科杂志,1999，34(7):392-395. ［4］ Li XM, Shi MF, Yang YB, et al. Effect of hepatitis B immunoglobulin on interruption of HBV intrauterine infection［J］. World J Gastroenterol,2004,10(21):3215-3217. ［5］ 刘颖,庄依亮. 产前注射乙型肝炎免疫球蛋白阻断乙型肝炎病毒宫内感染［J］. 中国新药与临床杂志,1999，18(2):92-94. ［6］ 朱启, 王建设. 国产重组酵母疫苗和血源疫苗对乙型肝炎病毒母婴传播阻断效果的比较［J］. 中华儿科杂志,2000，38(11):682-684. ［7］ Beasley RP, Stevens CE, Shiao IS, et al. Evidence against breastfeeding as a mechanism for vertical transmission of hepatitis B［J］. Lancet,1975，2(7938): 740-741. ［8］ Milich DR, Jones JE, Hughes JL, et al. Is a function of the secreted hepatitis B e antigen to induce immunologic tolerance in utero?［J］. PNAS USA,1990，87(17):6599-6603. ［9］ Jack AD, Hall AJ, Maine N, et al. What level of hepatitis B antibody is protective?［J］. J Infect Dis,1999，179(2):489-492. ［10］ Michielsen PP, Van Damme P. Viral hepatitis and pregnancy［J］. Acta Gastroenterol Belg, 1999, 62(1):21-29. ［11］ 郑立平，果凯军，刘慧荣. 关于乙型肝炎疫苗第二次加强免疫的研究［J］.中国现代医学杂志,2000，10（11）：64-65. ［12］ Lau GK, Carman WF, Locarnini SA, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection: an AsiaPacific perspective［J］. J Gastroenterol Hepatol,1999,14(1):3-12. ［13］ Pol S, Michel ML, Brechot C. Immune therapy of hepatitis B virus (HBV) chronic infection. European experience［J］. Acta Gastroenterol Belg,2000,63(2):194-196 |
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