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脑梗死超早期溶栓治疗的进展           ★★★ 【字体：小 大】
脑梗死超早期溶栓治疗的进展
作者：佚名    论文来源：本站原创    点击数：    更新时间：2008-10-4    
【关键词】  脑梗死
　　国内外动物实验及临床观察均说明促进颅内一条主要动脉再通，对受损脑组织的可逆恢复产生积极影响［1］。脑梗死溶栓治疗的目的是溶解血栓，尽快恢复梗死区血液循环，从而获得脑血流的早期重灌注，减轻脑缺血程度，减少神经细胞死亡及其功能损害［2］。溶栓治疗应尽早开始，只有在发病后6h的超早期治疗时间窗内，才能起到预防大面积脑梗死，挽救缺血半影区和低灌注状态的作用［3］。
　　脑梗死的溶栓治疗目的目前仍然处于实验阶段，理想的溶栓剂和最佳溶栓方案还未明确建立，最适宜的溶栓时机和最佳给药途径尚有不同的看法，药物的安全性（出血并发症）和有效性（血管再通，再闭塞和临床效果）正在研究中，影响溶栓效果的一些因素（如血栓或栓子的特征等）也尚在探索中。
　　1  超早期溶栓时间窗的选择
　　脑动脉闭塞后［4］，供血中心区的脑组织在1h坏死，而其周边的缺血半影区则3~4h才会出现缺血性脑损伤，要使缺血梗死灶中心的脑细胞不发生坏死，只有在此以前及早恢复脑循环，使缺血的脑组织重新得到血供，而此后则属于抢救“缺血半影区”。目前，普遍接受的治疗时间窗是发病后6h，采用6h作为时间窗的理由是［5］：（1）根据动物实验结果，表明缺血后3h、6h再灌注病理证实有明显的半暗带区（半影区），6~12h、24h只留有很小的半暗带，24h后则半暗带消失。（2）许多实验证明收治时间晚是治疗失败的主要原因。（3）心肌梗死6h内静脉溶栓治疗的成功，促使对脑梗死作出类似的治疗方案。（4）卒中患者在发病后3~6h内入院治疗是可以做到的。
　　但在人类发展为脑梗死的时间间隔尚不确知，脑血管闭塞后神经细胞存活的确切时间并不十分清楚，故治疗时限只能靠大量的随机对照研究等研究间接证明。近来有关学者、专家认为溶栓时间不应定在6h时间窗内，有些患者可适当超出，其理由是：（1）大量动物实验资料证明，可逆性缺血改变到不可逆性梗死是个动态过程，而不是固定时间内的“全或无”现象，梗死容积常在闭塞后24h达到高峰；微血管研究表明微血管的开放是斑片状的，提示坏死过程在时空上不是均匀一致的。尽管6h内治疗可能更为有效，但6h后对那些存活的脑组织还较多的病例仍然有效。（2）正电子发射体层扫描（PET）研究证明，在卒中发生后18~24h，在最终发生缺血坏死的区域内能够检测到缺血的但仍存活的组织，这些组织是可能获救的。（3）溶栓治疗临床研究发现，有些大脑中动脉闭塞患者发病8h后血管再通，或有足够的侧支循环血流者可改善临床后果，另一方面，亦有临床资料证明部分超早期（病后3h内）再通者还可出现出血转化和神经症状加重。一部分脑梗死患有可能在6h时限前就有很大一片区域血流灌注和代谢近乎零，可能是由于动脉闭塞和侧支循环差所致。这些患者从发病初就呈现严重的神经功能损害，因而预后不良，但若在6h时间窗内溶栓，可因血管通而出现致命性出血转变，这类患者不应做溶栓治疗。
　　2  溶栓药物的选择、剂量、溶栓途径和再通率［4］
　　2.1  溶栓药物的选择及其作用机制  临床上常用的溶栓药物有尿激酶（UK）、链激酶（SK）、组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）及重组型组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）。t-PA及rt-PA与血栓中的纤维蛋白形成复合体后，大大增强了与纤溶酶原的亲和力，是选择性纤维蛋白溶解剂，而SK和UK是非选择性纤维蛋白溶解剂，使血栓及血浆内纤溶酶原均被激活，因而诱发出血的潜在危险较t-PA和rt-PA高。UK容易得到，抗原性小，半衰期短（14min）。SK抗原性大，半衰期较长（16~18min），故UK优于SK。t-PA半衰期更短（5~8min）。rt-PA比t-PA有更高的蛋白特异性和更短的半衰期（＜5min）。其安全性和有效性比t-PA更高，可见r-PA具有更广阔的前景，但r-PAT和rt-PA价格昂贵，限制了其使用。
　　2.2  溶栓药物剂量，溶栓途径和再通率  剂量范围为：动脉溶栓有效剂量是UK 20~170万u，SK 2.5~175万u，t-PA 20~100mg,rt-PA 5~10mu;静脉溶栓为UK 100~200万u，SK 75~200万u，t-PA 50~100mg，rt-PA 20~30mu［6］。给药持续时间通常为30min~2h。停药指征，除上述剂量和时间限制之外，若进行脑血管造影，一旦发现血管再通，立即停药，两种给药途径的安全性和有效性相当。动脉溶栓为选择性（局部）动脉灌注，用超选择导管插入到闭塞动脉近端，常规用肝素300u/h与溶栓药物同时注入。静脉溶栓剂加入低分子右旋糖酐或5%葡萄糖或生理盐水静脉滴注。UK、SK、tPA、rt-PA溶栓治疗的再通率，难以确切评价，因均作对照实验，即刻再通率约为60%，SK、UK和t-PA结果差别不大。rt-PA似稍好，完全再通率为30%~50%，部分再通率为50%~92%。安全剂量内症状改善与剂量增加无关。
　3  血管再通的并发症
　　3.1  出血并发症  各家报道不一。有学者用UK或SK对急性颈动脉系统闭塞局部溶栓，20%出现没有占位效应也无症状恶化的出血性梗死；也有学者用UK或rt-PA对动脉局部溶栓，继发出血率为21%；还有学者用UK或SK动脉局部溶栓，继发出血率为9.5%。有报道为18.8%，另有文献报道，在发病90min内接受溶栓治疗，有症状和无症状继发出血率为4%，在病后8h治疗的，继发出血率为21%~52%。对于是否溶栓治疗增加了出血机会，一组rt-PA静脉给药溶栓治疗出血性栓塞发生率为42.1%，而对照安慰组为33.39%。Mori等用rt-PA治疗时轻度继发出血率为26%，而安慰组为32%；用UK对22例大脑中动脉闭塞到早期局部动脉溶栓，继发出血率为18%，在无再通组为25%，再通组为10%。Mori的研究似乎说明溶栓诱导的早期再通挽救了血管壁，防止了外渗；但也可能再通发生较晚，血管壁已受损，恢复血流会加速出血，有待进一步证实。溶栓治疗出血并发症除出血性梗死外，还有少数可发生脑出血，原因可能有：（1）缺血后血管壁损伤，当血管再通，恢复血流后会引起血液外渗。（2）血流再通后灌注压增高。（3）继发性纤溶亢进及止血、凝血功能障碍。临床研究证明溶栓剂量与出血并发症不相关，但也溶栓时间开始于发病6h后有关。此外，高血压及CT已发现低密度改变的患者，均是溶栓治疗出血并发症的危险因素。Keda报道SPECT监测残余血流量低于正常值者容易致再通后出血。Theron认为，应用抗凝剂会增加溶栓治疗继发出血的危险。
　　3.2  再灌注损伤  当缺血脑组织重新得到灌流时会引起再灌注损伤，致命的再灌注损伤是溶栓治疗脑梗死的潜在危险。动物实验中脑组织由可逆性损伤到不可逆性损伤在恢复血流过程中比在缺血时更明显。目前认为自由基是再灌注损伤的重要原因。血流再通早期脑组织过氧化脂质会明显增高，这是由于血流再通时脑组织的氧利用率低，过剩的氧与线粒体逸出的电子相互作用形成活性氧，以及使原有因氧耗竭而停滞的烷自由基向脂质过氧化物自由基的转换得以继续等机制，启动新的自由基连锁反应，使生物膜的脂质过氧化反应进一步加剧而损害脑细胞。Brott对＞4h脑梗死进行溶栓，18~30h内溶栓的28例出现CT可见占位效应的水肿。有实验证明，大面积缺血区超早期再灌注不会导致危险性再灌注水肿，并会加快神经功能恢复，但Koud报道脑梗死用t-PA溶栓，2/10例发生致死性缺血性脑水肿，均系起病4h内开始溶栓治疗者。
　　3.3  再闭塞  再闭塞率约为10%~20%，机制尚不清楚，抗凝剂能否预防再梗死尚不明确，Marsd作过一项调查，80%的医生认为抗凝剂对预防再梗死有效。
　　4  溶栓适应证的选择
　　关于溶栓适应证尚无统一意见，不过目前大多数学者同意如下病例选择标准：（1）年龄小于65~70岁。（2）无意识障碍。但对基底动脉血栓形成者，由于预后很差，故即使昏迷较深也可考虑。（3）发病在6h内，但若为进展性卒中，可延长到8~12h。（4）治疗前收缩压＜200mmHg，或舒张压＜120mmHg。（5）脑CT排除颅内出血，且无与明显神经系统功能缺损相对应的低密度病灶。（6）排除了TIA的可能TIA临床症状绝大多数持续不足1天，临床体征已持续1~2天未出现明显改善，则基本可排除TIA。（7）近期无脑出血、蛛网膜下腔出血史。非出血素质，无出血性疾病。（8）患者或家属同意。国外有学者认为高体温（39℃以上）对溶栓治疗效果有不利影响，应予避免。
　　【参考文献】
　　1  Maizad,Theronj,Marfel B,et al.Acute carotid occhision:thrombolyfic treatment.J Mal Vase,1996,21（supple）:83-89.
　　2  全国继续教育委员会.神经内科学进展.吉林：长春出版社，2001，19.
　　3  曲东峰，陈兴洲，李宏建，等.缺血性脑卒中患者的早期处理指南――美国卒中学会卒中委员会科学声明.国外医学・脑血管疾病分册，2002，11（5）：338.
　　4  苏克江，王桂敏，于红（译）.欧洲卒中促进会对卒中处理的建议――2003更新版.国外医学・脑血管疾病分册，2004，12（2）：84.
　　5  郑国庆，黄培新.脑血管生成与脑梗死的研究动态.中华神经科杂志，2002，35（5）：316.
　　6  李萍，闫乐京，康海，等.急性脑梗死动静脉溶栓治疗的对比研究.中国实用内科杂志，2002，20（3）：166-167
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