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心房颤动引起心房电重构机制的分子生物学研究进展 | |
作者:佚名 文章来源:本站原创 点击数 更新时间:2008-9-30 23:07:54 文章录入:guoxingxing 责任编辑:guoxingxing | |
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心房颤动(AF)是心律失常领域的研究热点,广大心电生理专家及临床心脏科医生对其发生机制、临床特点及治疗进行了积极探讨,获得较多可贵的资料。近年来的研究发现,AF及快速心房起搏能引起心房电生理功能的改变,促使AF的发生和维持,这种现象称为心房电重构,现将其发生的分子生物学机制的近期资料综述如下:
对AF或快速心房起搏引起的心房电重构有较多的研究资料。Morillo等[1]通过动物实验发现,以400次/分的频率起搏心房能引起持续AF,且AF引起的快速心房激动是AF引起心房电重构的基础。随后许多学者通过快速起搏心房的方法建立实验模型,来研究快速起搏所导致的心房电生理的变化,即心房电重构的特点。部分研究证实[2,3],AF能降低心房的有效不应期(AERP),AF发生数分钟AERP就会降低,但AERP的降低需持续数天致数周才恢复正常。根据Janse提出的多子波理论[4] ,AF的发生并维持是由多个子波共存于心房,这些子波围绕着处于不应期的肌束或肌小岛激动,每一个子波在播散过程中可能消失、分裂或与邻近的子波融合,从而使整个心房激动与收缩处于紊乱状态,所以发生AF。同时发现,AF的发生与维持与子波的数目有关,即在AF发生的心房中,其AF的发生与维持的基础是心房能容纳至少4-6个折返子波,否则AF不能发生或即使发生亦极易自行终止,而心房所能容纳的子波愈多AF亦愈易发生及维持。AF波长等于AERP乘以传导速度,所以AERP的缩短导致AF波长缩短,这样心房内所能容纳的子波数目增多,AF更容易形成和维持。 2、AF引起心房电重构机制的离子通道的分子生物学基础
钠电流是普通心肌细胞的快速除极电流,也是心房肌细胞的快速除极电流。AF的发生与颤动波的波长的长短有密切关系,而波长是由传导速度和心房的不应期决定的。除极电流的大小是影响传导速度的一个重要因素,究竟钠电流在AF的发生起何种角色呢?Wijffels[5]研究发现,心房快速起搏后心房传导速度明显减慢,且单个心房肌细胞的钠电流减弱。而Yue[16]的研究亦得到类似结果,并且发现编码钠电流的基因及其通道蛋白的表达明显降低,且编码钠电流基因及其通道蛋白的表达降低与钠电流减弱相平行,所以他认为AF后的钠电流减弱是通道数量降低所致。而张等人[14]的研究同前述研究结果不一致,他们发现阵发性AF、慢性AF≤>6个月和慢性AF>6个月患者心房肌上编码钠通道的基因与窦性心律相比没有明显差别。Brudel亦有相同报道,他发现编码钠通道的基因在阵发性AF和持续性AF患者的表达没改变。许多临床研究表明,AF患者复律后房内传导速度与窦性心律相比无明显改变,短阵心房快速刺激前后房内和房间传导速度无明显改变。Bosch等[17]对AF患者的心房肌细胞钠电流进行记录,亦没发现有钠离子流的减弱。
存在心肌细胞间的间隙连接不仅是细胞间的连接形式,而且还是心肌细胞间电信号快速传导的低电阻通道,它确保了心肌电机械活动的同步进行。AF过程中心房肌细胞之间及心房肌细胞与心肌间质之间的改变,必然会导致间隙连接的变化。间隙连接是由位于相邻细胞膜上一对六聚体相互以非共价键偶合而成,每个六聚体就是6个心房连接蛋白(Cx),呈六边形,整齐紧密排列,中央形成直径亲水通道。普通心肌细胞的间隙连接有4种Cx:Cx43、Cx40、Cx45、Cx37,其中Cx40和Cx43在心房肌间隙连接中所占的比例较大,尤以Cx40所占最多。AF过程中导致间隙连接变化,那么Cx有什么变化呢?伍等人[18]对风湿性心脏病AF患者心房肌细胞Cx40和Cx43的变化进行了研究,发现阵发性AF和慢性AF心房组织的Cx40的mRNA水平显著高于窦性心律组,而慢性AF心房组织的Cx40的mRNA水平显著高于阵发性AF;阵发性AF和慢性AF心房组织的Cx43的mRNA水平与窦性心律组之间无明显差异。Dupont等[19]亦有类似发现,他们研究了冠脉旁路移植术后发生AF患者心房肌Cx的变化,结果显示AF患者心房组织的Cx40mRNA和蛋白表达明显增加,而Cx43的mRNA和蛋白表达无明显改变,术后AF组患者心房组织Cx40分布不均一,而Cx43主要分布在心房肌的闰盘处,提示心房Cx40的变化在房颤的触发和维持中起重要作用。但也有国外部分学者与上述的研究结果不一致。Elvan等[20]发现,持续AF狗的心房肌上Cx43表达增加,而射频消融7天后,消融邻近区的心房肌Cx43数量明显减少。Velden等[21]研究发现,慢性AF的山养心房Cx43的mRNA和蛋白表达无改变,Cx40的mRNA表达水平无改变,而Cx40蛋白的表达减少。上述研究结果不一致,具体原因尚不清楚,可能与研究对象、AF的类型及其病理生理过程以及持续时间长短有关。但从上述的不同的研究结果仍可以看出,AF与Cx40关系密切,AF的发生与维持可能与Cx的变化有一定的关系。究竟Cx40是如何促进AF的发生呢?Dupont认为,Cx40蛋白增加导致心房肌细胞之间的传导差异增大,即电活动在心房肌中传导的各向异性增加,易化AF的发生。当然,这种解释仍需进一步证实。
Berg等[22]在AF复律前给予血管紧张素抑制剂治疗,复律后AF的复发率明显减低,随后其他学者亦有类似研究结果。提示AF的发作与血管紧张素的增加和/或血管紧张素受体的激活有关,或者说血管紧张素的增加有利于AF的发生与维持。Goette等[23]研究证实了这一点,他们发现慢性AF病人心房组织血管紧张素转化酶的含量较窦性心律病人增高3倍。近期,伍等[24]探讨了AF患者心房组织血管紧张素II受体(ATR)基因转录和蛋白质表达的变化,他们取33例风湿性心脏瓣膜病患者的右心耳组织,采用RT-PCR和免疫组织化学方法,测量ATR1和ATR2的mRNA和蛋白质的表达水平。结果发现,窦性心律、阵发性AF及慢性AF患者之间的心房组织的ATR1和ATR2的mRNA水平无明显差异;与窦性心律患者相比,阵发性及慢性AF患者之间的心房组织的ATR1蛋白表达明显减少,而ATR2蛋白表达明显增高。血管紧张素II是血管紧张素系统中最重要的生物活性肽,其生物学作用是通过ATR1和ATR2介导的。ATR1的激活可引起心肌肥厚和细胞外基质蛋白的积聚,影响心房的收缩功能,而ATR2的激活则抑制增殖过程。AF时血管紧张素II的增加,通过ATR1的介导促进心房肌肥厚、细胞外基质蛋白的积聚及心房纤维化,达到改变心房正常的传导功能和AERP,即导致心房电重构。而ATR1的减少可能为显著增高的血管紧张素II的负反馈所致。ATR2的增加抑制心房肌的增生及纤维化,抑制心房电重构。所以,AF所导致的ATR1和ATR2的变化实际上是阻止AF发生的代偿机制。
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